En Fmri-studie om effekten av en konjugatvaksine og placebo på CNS-aktivering og atferd etter en nikotinutfordring (EPU057)

Begrunnelse: Å utvikle en mer effektiv behandling for nikotinavhengighet er en folkehelseprioritet. For å gjøre dette er det nødvendig med en bedre forståelse av mekanismene 1) underliggende nikotinavhengighet og 2) måten behandlinger endrer måten nikotin forbigående og permanent endrer flere kognitive og eksekutive funksjoner. De fleste effektene av nikotin på sentralnervesystemet (CNS) er direkte mediert av nikotinmolekyler. Behandling med 3'aminometylnikotin P. aeruginosa r-Exoprotein A konjugatvaksine (NicVAX™) stimulerer produksjonen av nikotinspesifikke antistoffer. Disse antistoffene binder de små nikotinmolekylene, og hindrer dem i å krysse Blood Brain Barrier (BBB) ​​og forhindrer dermed CNS-stimulering. En nikotinutfordring gitt etter vaksinasjon vil vise ingen eller redusert direkte effekt av nikotin på CNS-stimulering. De blokkerende effektene av de nikotinspesifikke antistoffene vil bli evaluert på flere kognitive oppgaver og på reaktivitet til røykerelaterte signaler.

Mål: Hovedmål; for å vise at NicVAX demper nikotininduserte CNS-effekter på hjerneaktivering og kognitiv ytelse i forhold til placebo. Det sekundære målet er å evaluere hvordan disse endringene i CNS-stimulering endrer subjektive mål og nikotinets vanedannende egenskaper.

Studiedesign: cross-over dobbeltblind placebokontrollert studie innen emne. Studiepopulasjon: 48 nåværende røykere, menn, 25-40 år, minst 10 sigaretter/dag det siste året, generelt god helse. Ytterligere kriterier; 1) Ingen kontraindikasjoner for MR 2) Ingen historie med kognitive defekter eller hjernetraumer 3) Ingen bruk av psykoaktive medisiner 4) Ingen kontraindikasjoner for nikotintyggegummi.

Intervensjon (hvis aktuelt): Gruppen vil bli randomisert i to underpopulasjoner. 1) 28 frivillige vil motta fem injeksjoner med 3'aminomethylnicotine P. aeruginosa r-Exoprotein A Conjugate Vaccine (NicVAX™), 2) 20 røykere vil få fem injeksjoner placebo. På testdagene vil begge gruppene få en nikotinutfordring; en tyggegummi som enten inneholder nikotin (2 mg) eller en placebo.

Hovedstudieparametere/endepunkter: korrelasjon mellom nikotinspesifikt antistoff og 1) BOLD-responsen under hviletilstand, under røykesignal-reaktivitetsparadigmet og under oppgaveutførelse; i områder av interesse knyttet til de spesifikke oppgavene; 2) antall korrekte svar og reaksjonstiden; 3) korrelasjon mellom nikotinspesifikt antistoff og subjektive tegn på nikotinavhengighet, målt med flere spørreskjemaer.

Arten og omfanget av byrden og risikoen forbundet med deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: Deltakerne skal fylle ut et spørreskjema for medisinsk screening (15-30 minutter) og vil gjennomgå en medisinsk screening (45 minutter; 2 blodprøver, en urinprøve og et elektrokardiogram) ). Informert samtykke vil bli innhentet. Alle deltakere vil vaksineres med NicVAX eller Placebo 5 ganger på dag 0, 28, 56, 84 og 112 (4 uker mellom hver injeksjon) Under treningsøkten (dag 0; ±1,5 time) skal inklusjons-/eksklusjonskriteriene og baseline laboratorieresultater vil bli gjennomgått for å sikre at det ikke har skjedd noen endringer i deltakernes helse og kvalifikasjonsstatus siden screeningbesøket. Deltakerne vil bli randomisert og motta enten én dose NicVAX 400µ i 1 ml eller en placebo intramuskulær. Den kognitive fMRI-oppgaven vil trenes i en dummy-skanner, og spørreskjemaer vil bli fylt ut. Påfølgende vaksinasjoner (dag 28, 56, 84 og 112) bør gis i den alternerende deltamuskelen. Deltakerne vil bli observert i 60 minutter for å overvåke mulige uønskede hendelser. Bivirkninger, vitale tegn og samtidige medisiner vil bli registrert. I løpet av hver testøkt (dager 133, 140) vil deltakerne fylle ut 5 spørreskjemaer (totalt 30 minutter) og vil utføre flere kognitive oppgaver inne i fMRI-skanneren (skanneøkt totalt ~85 min). Den siste testøkten (dag 140) vil det bli tatt tre blodprøver (5-8 ml hver) for nikotinspesifikk antistoffvurdering og for å overvåke endringer. Totalt vil studien ta 18 timer å fullføre. Deltakerne vil få utbetalt 10 euro/time som kompensasjon. Risikoen for vaksinasjon, fMRI-skanning og administrering av nikotin 2 mg tyggegummi (som gir en dose på ca. 1-1,5 mg nikotin til blodet) er ubetydelig for nøye screenede deltakere. Vaksinen mot nikotinspesifikk antistoff har blitt klinisk testet ved flere anledninger; sikkerhetsprofilen var gunstig. Lokal reaktogenisitet var generelt mild til moderat og avtok spontant. Vaksinerte personer med de høyeste antistoffnivåene (topp 30 %) røykte mindre sigaretter per dag og rapporterte en høyere abstinensrate enn placebo-individer, og etablerte proof-of-concept. Gruppen som får vaksinen kan derfor i teorien redusere røyking/eksponering for tobakksrøyk og ha påfølgende helsegevinster.