Een Fmri-onderzoek naar de effecten van een geconjugeerd vaccin en placebo op activering en gedrag van het CZS na een nicotine-uitdaging (EPU057)

Achtergrond: Het ontwikkelen van een effectievere behandeling van nicotineverslaving is een prioriteit voor de volksgezondheid. Om dit te doen is een beter begrip nodig van de mechanismen 1) die ten grondslag liggen aan nicotineverslaving en 2) de manier waarop behandelingen de manier veranderen waarop nicotine tijdelijk en permanent meerdere cognitieve en uitvoerende functies verandert. De meeste effecten van nicotine op het centrale zenuwstelsel (CZS) worden rechtstreeks gemedieerd door nicotinemoleculen. Behandeling met 3'aminomethylnicotine P. aeruginosa r-Exoprotein A Conjugate Vaccine (NicVAX™) stimuleert de aanmaak van nicotinespecifieke antilichamen. Deze antilichamen binden de kleine nicotinemoleculen, waardoor ze de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​niet kunnen passeren en zo CZS-stimulatie voorkomen. Een nicotineprovocatie die na vaccinatie wordt gegeven, zal geen of een verminderd direct effect van nicotine op de CZS-stimulatie laten zien. De blokkerende effecten van de nicotine-specifieke antilichamen zullen worden geëvalueerd op verschillende cognitieve taken en op de reactiviteit op aan roken gerelateerde signalen.

Doelstelling: hoofddoel; om aan te tonen dat NicVAX nicotine-geïnduceerde CZS-effecten op hersenactivatie en cognitieve prestaties verzwakt in vergelijking met placebo. Het secundaire doel is om te evalueren hoe deze veranderingen in CZS-stimulatie de subjectieve metingen en de verslavende eigenschappen van nicotine veranderen.

Onderzoeksopzet: cross-over, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek binnen de proefpersoon. Onderzoekspopulatie: 48 huidige rokers, mannen, leeftijd 25-40, minstens 10 sigaretten per dag gerookt in het afgelopen jaar, over het algemeen in goede gezondheid. Aanvullende criteria; 1) Geen contra-indicaties voor MRI 2) Geen voorgeschiedenis van cognitieve stoornissen of hersentrauma 3) Geen gebruik van psychoactieve medicatie 4) Geen contra-indicaties voor nicotinekauwgom.

Interventie (indien van toepassing): De groep wordt gerandomiseerd in twee subpopulaties. 1) 28 vrijwilligers krijgen vijf injecties met 3'aminomethylnicotine P. aeruginosa r-Exoprotein A Conjugate Vaccine (NicVAX™), 2) 20 rokers krijgen vijf placebo-injecties. Op testdagen krijgen beide groepen een nicotine-challenge; een kauwgom die ofwel nicotine (2 mg) of een placebo bevat.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: correlatie tussen nicotine-specifiek antilichaam en 1) de BOLD-respons tijdens rusttoestand, tijdens het reactiviteitsparadigma voor roken en tijdens taakuitvoering; in interessegebieden die verband houden met de specifieke taken; 2) het aantal juiste reacties en de reactietijd; 3) correlatie tussen nicotinespecifiek antilichaam en subjectieve tekenen van nicotineverslaving, gemeten met verschillende vragenlijsten.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan deelname, voordeel en groepsgebondenheid: deelnemers vullen een medische screeningvragenlijst in (15-30 min) en ondergaan een medische screening (45 min; 2 bloedmonsters, een urinemonster en een elektrocardiogram ). Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen. Alle deelnemers worden 5 keer gevaccineerd met NicVAX of Placebo op dag 0, 28, 56, 84 en 112 (4 weken tussen elke injectie). baseline laboratoriumresultaten zullen worden beoordeeld om ervoor te zorgen dat er sinds het screeningsbezoek geen veranderingen zijn opgetreden in de gezondheid van de deelnemer en in aanmerking komen. Deelnemers worden gerandomiseerd en krijgen één dosis NicVAX 400µ in 1 ml of een intramusculaire placebo. De cognitieve fMRI-taak wordt getraind in een dummyscanner en er worden vragenlijsten ingevuld. Daaropvolgende vaccinaties (dag 28, 56, 84 en 112) dienen te worden gegeven in de alternerende deltaspier. Deelnemers worden gedurende 60 minuten geobserveerd om mogelijke bijwerkingen te controleren. Bijwerkingen, vitale functies en gelijktijdige medicatie worden geregistreerd. Tijdens elke testsessie (dag 133, 140) vullen deelnemers 5 vragenlijsten in (30 minuten in totaal) en voeren ze verschillende cognitieve taken uit in de fMRI-scanner (scansessie in totaal ~85 min). Tijdens de laatste testsessie (dag 140) worden drie bloedmonsters (elk 5-8 ml) genomen voor nicotinespecifieke antilichaambeoordeling en om veranderingen te controleren. In totaal zal het onderzoek 18 uur in beslag nemen. De deelnemers krijgen een vergoeding van 10 euro/uur. Het risico van vaccinatie, fMRI-scanning en toediening van 2 mg nicotinekauwgom (die een dosis van ongeveer 1-1,5 mg nicotine in de bloedbaan afgeeft) is verwaarloosbaar voor zorgvuldig gescreende deelnemers. Het nicotine-specifieke antilichaamvaccin is bij verschillende gelegenheden klinisch getest; het veiligheidsprofiel was gunstig. Lokale reactogeniciteit was over het algemeen licht tot matig en verdween spontaan. Gevaccineerde proefpersonen met de hoogste antilichaamniveaus (top 30%) rookten minder sigaretten per dag en rapporteerden een hoger onthoudingspercentage dan placebo-proefpersonen, waarmee proof-of-concept werd vastgesteld. De groep die het vaccin krijgt, zou daarom in theorie het roken/de blootstelling aan tabaksrook kunnen verminderen en daaruit voortvloeiende gezondheidsvoordelen hebben.