Uno studio Fmri sugli effetti di un vaccino coniugato e di un placebo sull'attivazione e sul comportamento del sistema nervoso centrale a seguito di una sfida alla nicotina (EPU057)

Razionale: Sviluppare un trattamento più efficace per la dipendenza da nicotina è una priorità di salute pubblica. Per fare ciò è necessaria una migliore comprensione dei meccanismi 1) alla base della dipendenza da nicotina e 2) del modo in cui i trattamenti alterano il modo in cui la nicotina altera transitoriamente e permanentemente molteplici funzioni cognitive ed esecutive. La maggior parte degli effetti della nicotina sul sistema nervoso centrale (SNC) sono direttamente mediati dalle molecole di nicotina. Il trattamento con 3'aminomethylnicotine P. aeruginosa r-Exoprotein A Conjugate Vaccine (NicVAX™) stimola la produzione di anticorpi specifici per la nicotina. Questi anticorpi legano le piccole molecole di nicotina, impedendo loro di attraversare la barriera ematoencefalica (BBB) ​​e impedendo così la stimolazione del SNC. Una stimolazione con nicotina somministrata dopo la vaccinazione non mostrerà o diminuirà gli effetti diretti della nicotina sulla stimolazione del SNC. Gli effetti bloccanti degli anticorpi specifici per la nicotina saranno valutati su diversi compiti cognitivi e sulla reattività agli stimoli legati al fumo.

Obiettivo: obiettivo principale; per dimostrare che NicVAX attenua gli effetti del SNC indotti dalla nicotina sull'attivazione cerebrale e sulle prestazioni cognitive rispetto al placebo. L'obiettivo secondario è valutare come questi cambiamenti nella stimolazione del SNC alterino le misure soggettive e le proprietà di dipendenza della nicotina.

Disegno dello studio: studio cross-over in doppio cieco controllato con placebo all'interno del soggetto. Popolazione studiata: 48 fumatori attuali, maschi, età 25-40 anni, che hanno fumato almeno 10 sigarette al giorno l'anno scorso, in buona salute generale. Criteri aggiuntivi; 1) Nessuna controindicazione per la risonanza magnetica 2) Nessuna storia di deficit cognitivi o traumi cerebrali 3) Nessun uso di farmaci psicoattivi 4) Nessuna controindicazione per le gomme alla nicotina.

Intervento (se applicabile): il gruppo sarà randomizzato in due sottopopolazioni. 1) 28 volontari riceveranno cinque iniezioni di 3'aminomethylnicotine P. aeruginosa r-Exoprotein A Conjugate Vaccine (NicVAX™), 2) 20 fumatori riceveranno cinque iniezioni di placebo. Nei giorni di prova entrambi i gruppi riceveranno una sfida alla nicotina; una gomma da masticare contenente nicotina (2 mg) o un placebo.

Principali parametri/endpoint dello studio: correlazione tra anticorpi specifici per la nicotina e 1) la risposta BOLD durante lo stato di riposo, durante il paradigma di reattività al fumo e durante l'esecuzione del compito; nelle regioni di interesse associate ai compiti specifici; 2) il numero di risposte corrette e il tempo di reazione; 3) correlazione tra anticorpi specifici per nicotina e segni soggettivi di dipendenza da nicotina, misurati con diversi questionari.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, beneficio e parentela di gruppo: i partecipanti completeranno un questionario di screening medico (15-30 min) e saranno sottoposti a uno screening medico (45 min; 2 campioni di sangue, un campione di urina e un elettrocardiogramma ). Si otterrà il consenso informato. Tutti i partecipanti saranno vaccinati con NicVAX o Placebo 5 volte il giorno 0, 28, 56, 84 e 112 (4 settimane tra ogni iniezione) Durante la sessione di formazione (giorno 0; ±1,5 ore) i criteri di inclusione/esclusione e i risultati di laboratorio di base saranno rivisti per garantire che non si siano verificati cambiamenti nello stato di salute e di idoneità dei partecipanti dopo la visita di screening. I partecipanti saranno randomizzati e riceveranno una dose NicVAX 400µ in 1 ml o un placebo intramuscolare. Il compito cognitivo fMRI sarà addestrato in uno scanner fittizio e i questionari saranno completati. Le vaccinazioni successive (giorni 28, 56, 84 e 112) devono essere effettuate nel muscolo deltoide alternato. I partecipanti saranno osservati per 60 minuti per monitorare possibili eventi avversi. Saranno registrati eventi avversi, segni vitali e farmaci concomitanti. Durante ogni sessione di test (giorni 133, 140) i partecipanti completeranno 5 questionari (30 minuti in totale) e svolgeranno diversi compiti cognitivi all'interno dello scanner fMRI (sessione di scansione in totale ~ 85 min). L'ultima sessione di test (giorno 140) verranno prelevati tre campioni di sangue (5-8 ml ciascuno) per la valutazione degli anticorpi specifici per la nicotina e per monitorare i cambiamenti. In totale lo studio richiederà 18 ore per essere completato. I partecipanti riceveranno un compenso di 10 euro/ora. Il rischio di vaccinazione, scansione fMRI e somministrazione di gomma da masticare alla nicotina da 2 mg (che fornisce una dose di circa 1-1,5 mg di nicotina nel flusso sanguigno) è trascurabile per i partecipanti attentamente selezionati. Il vaccino con anticorpi specifici contro la nicotina è stato testato clinicamente in diverse occasioni; il profilo di sicurezza era favorevole. La reattogenicità locale è stata generalmente da lieve a moderata e si è attenuata spontaneamente. I soggetti vaccinati con i più alti livelli di anticorpi (30% superiore) fumavano meno sigarette al giorno e riportavano un tasso di astinenza più elevato rispetto ai soggetti trattati con placebo, stabilendo una prova di concetto. Il gruppo che riceve il vaccino potrebbe quindi in teoria ridurre il fumo/l'esposizione al fumo di tabacco e avere conseguenti benefici per la salute.