Um estudo Fmri sobre os efeitos de uma vacina conjugada e placebo na ativação e comportamento do SNC após um desafio de nicotina (EPU057)

Justificativa: Desenvolver um tratamento mais eficaz para o vício em nicotina é uma prioridade de saúde pública. Para isso, é necessária uma melhor compreensão dos mecanismos 1) subjacentes à dependência da nicotina e 2) a forma como os tratamentos alteram a forma como a nicotina altera transitória e permanentemente múltiplas funções cognitivas e executivas. A maioria dos efeitos da nicotina no Sistema Nervoso Central (SNC) são diretamente mediados por moléculas de nicotina. O tratamento com Vacina Conjugada de 3'aminometilnicotina P. aeruginosa r-Exoproteína A (NicVAX™) estimula a produção de anticorpos específicos da nicotina. Esses anticorpos se ligam às pequenas moléculas de nicotina, impedindo-as de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) e, assim, impedindo a estimulação do SNC. Um desafio de nicotina administrado após a vacinação não mostrará ou diminuirá os efeitos diretos da nicotina na estimulação do SNC. Os efeitos bloqueadores dos anticorpos específicos da nicotina serão avaliados em várias tarefas cognitivas e na reatividade a estímulos relacionados ao fumo.

Objetivo: Objetivo principal; para mostrar que o NicVAX atenua os efeitos do SNC induzidos pela nicotina na ativação do cérebro e no desempenho cognitivo em relação ao placebo. O objetivo secundário é avaliar como essas mudanças na estimulação do SNC alteram as medidas subjetivas e as propriedades aditivas da nicotina.

Desenho do estudo: estudo cruzado, duplo-cego, controlado por placebo. População do estudo: 48 fumantes atuais, do sexo masculino, idade 25-40, fumando pelo menos 10 cigarros/dia no último ano, com boa saúde geral. Critérios adicionais; 1) Sem contra-indicações para ressonância magnética 2) Sem histórico de déficits cognitivos ou traumatismo craniano 3) Sem uso de medicação psicoativa 4) Sem contra-indicações para chiclete de nicotina.

Intervenção (se aplicável): O grupo será randomizado em duas subpopulações. 1) 28 voluntários receberão cinco injeções de 3'aminometilnicotina P. aeruginosa r-Exoproteína A Conjugada Vacina (NicVAX™), 2) 20 fumantes receberão cinco injeções de placebo. Nos dias de teste, ambos os grupos receberão um desafio de nicotina; uma goma de mascar contendo nicotina (2 mg) ou um placebo.

Parâmetros/pontos finais principais do estudo: correlação entre o anticorpo específico da nicotina e 1) a resposta BOLD durante o estado de repouso, durante o paradigma de reatividade aos estímulos para fumar e durante o desempenho da tarefa; em regiões de interesse associadas às tarefas específicas; 2) o número de respostas corretas e o tempo de reação; 3) correlação entre anticorpo específico de nicotina e sinais subjetivos de dependência de nicotina, medidos com vários questionários.

Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo: os participantes preencherão um questionário de triagem médica (15-30 min) e passarão por uma triagem médica (45 min; 2 amostras de sangue, uma amostra de urina e um eletrocardiograma ). O consentimento informado será obtido. Todos os participantes serão vacinados com NicVAX ou Placebo 5 vezes nos dias 0, 28, 56, 84 e 112 (4 semanas entre cada injeção). os resultados laboratoriais iniciais serão revisados ​​para garantir que nenhuma alteração na saúde dos participantes e no status de elegibilidade ocorreu desde a visita de triagem. Os participantes serão randomizados e receberão uma dose de NicVAX 400µ em 1 ml ou um placebo intramuscular. A tarefa cognitiva fMRI será treinada em um scanner fictício e os questionários serão preenchidos. As vacinações subsequentes (dias 28, 56, 84 e 112) devem ser administradas no músculo deltoide alternado. Os participantes serão observados por 60 minutos para monitorar possíveis eventos adversos. Eventos adversos, sinais vitais e medicações concomitantes serão registrados. Durante cada sessão de teste (dias 133, 140), os participantes preencherão 5 questionários (total de 30 minutos) e realizarão várias tarefas cognitivas dentro do scanner fMRI (sessão de varredura no total ~ 85 min). Na última sessão de teste (dia 140), três amostras de sangue (5-8 ml cada) serão coletadas para avaliação de anticorpos específicos de nicotina e para monitorar alterações. No total, o estudo levará 18 horas para ser concluído. Os participantes receberão 10 euros/hora como compensação. O risco de vacinação, ressonância magnética funcional e administração de goma de nicotina 2mg (administrando uma dose de aproximadamente 1-1,5 mg de nicotina na corrente sanguínea) é insignificante para participantes cuidadosamente selecionados. A vacina de anticorpo específico de nicotina foi clinicamente testada em várias ocasiões; o perfil de segurança era favorável. A reatogenicidade local foi geralmente leve a moderada e regrediu espontaneamente. Indivíduos vacinados com os níveis mais altos de anticorpos (30%) fumaram menos cigarros por dia e relataram uma taxa de abstinência mais alta do que indivíduos com placebo, estabelecendo a prova de conceito. O grupo que recebeu a vacina poderia, portanto, em teoria, reduzir o tabagismo/exposição à fumaça do tabaco e ter consequentes benefícios à saúde.