Fmri-tanulmány a konjugált vakcina és a placebo hatásairól a központi idegrendszer aktiválására és a nikotin okozta kihívást követő viselkedésre (EPU057)

Indoklás: A nikotinfüggőség hatékonyabb kezelésének kidolgozása közegészségügyi prioritás. Ennek érdekében jobban meg kell értenünk a mechanizmusokat 1) a nikotinfüggőség hátterében, és 2) azt, ahogy a kezelések megváltoztatják azt a módot, ahogyan a nikotin átmenetileg és tartósan megváltoztatja számos kognitív és végrehajtó funkciót. A nikotinnak a központi idegrendszerre (CNS) gyakorolt ​​legtöbb hatását közvetlenül a nikotinmolekulák közvetítik. A 3'-aminometil-nikotin P. aeruginosa r-Exoprotein A konjugált vakcinával (NicVAX™) végzett kezelés serkenti a nikotinspecifikus antitestek termelését. Ezek az antitestek megkötik a kis nikotinmolekulákat, megakadályozva azok átjutását a Blood Brain Barrier-en (BBB), és így megakadályozzák a központi idegrendszer stimulációját. Az oltás után adott nikotinnal történő beadás esetén a nikotin nem vagy csak csökkent közvetlen hatással van a központi idegrendszer stimulációjára. A nikotin-specifikus antitestek blokkoló hatásait számos kognitív feladat és a dohányzással kapcsolatos jelzésekre való reakcióképesség tekintetében értékelik.

Célkitűzés: Fő cél; annak bizonyítására, hogy a NicVAX gyengíti a nikotin által kiváltott központi idegrendszeri hatásokat az agy aktiválására és a kognitív teljesítményre a placebóhoz képest. A másodlagos cél annak értékelése, hogy ezek a központi idegrendszeri stimuláció változásai hogyan változtatják meg a szubjektív mértékeket és a nikotin addiktív tulajdonságait.

Vizsgálat tervezése: alanyon belüli keresztezett kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Vizsgált populáció: 48 jelenleg dohányzó férfi, 25-40 év közötti, az elmúlt évben legalább napi 10 cigarettát szívott el, általános egészségi állapot. További kritériumok; 1) Nincs ellenjavallat az MRI-re 2) Nincs kognitív hiányosság vagy agyi trauma anamnézisében 3) Nem használnak pszichoaktív gyógyszereket 4) Nincsenek ellenjavallatok a nikotinos gumihoz.

Beavatkozás (ha van): A csoportot véletlenszerűen két alpopulációra osztják. 1) 28 önkéntes kap öt injekciót 3'-aminometil-nikotin P. aeruginosa r-Exoprotein A konjugált vakcinával (NicVAX™), 2) 20 dohányos öt injekció placebót kap. A tesztnapokon mindkét csoportot nikotinnal próbálják ki. nikotint (2 mg) vagy placebót tartalmazó rágógumi.

Fő vizsgálati paraméterek/végpontok: korreláció a nikotin-specifikus antitest és 1) a BOLD válasz között nyugalmi állapotban, a dohányzásra utaló reaktivitás paradigma alatt és a feladat végrehajtása során; a konkrét feladatokhoz kapcsolódó érdeklődésre számot tartó régiókban; 2) a helyes válaszok száma és a reakcióidő; 3) korreláció a nikotinspecifikus antitest és a nikotinfüggőség szubjektív jelei között, több kérdőívvel mérve.

A részvételhez kapcsolódó teher és kockázatok jellege, mértéke, haszon és csoportkapcsolat: a résztvevők orvosi szűrőkérdőívet töltenek ki (15-30 perc), és orvosi szűrésen esnek át (45 perc; 2 vérminta, vizeletminta és elektrokardiogram) ). Tájékozott hozzájárulást kell szerezni. Minden résztvevőt 5 alkalommal NicVAX-szal vagy placebóval oltanak be a 0., 28., 56., 84. és 112. napon (4 hét az egyes injekciók között). az alapszintű laboratóriumi eredményeket felülvizsgálják annak biztosítása érdekében, hogy a résztvevők egészségi állapotában és alkalmassági státuszában nem történt-e változás a Szűrőlátogatás óta. A résztvevőket randomizálják, és vagy egy adag NicVAX 400µ-t kapnak 1 ml-ben, vagy placebót intramuszkulárisan. A kognitív fMRI feladatot álszkennerrel oktatják, és kérdőíveket töltenek ki. A későbbi védőoltásokat (28., 56., 84. és 112. nap) a váltakozó deltoid izomba kell beadni. A résztvevőket 60 percig megfigyelik, hogy figyelemmel kísérjék a lehetséges nemkívánatos eseményeket. A nemkívánatos eseményeket, életjeleket és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket rögzíteni kell. Minden teszt során (133., 140. nap) a résztvevők 5 kérdőívet töltenek ki (összesen 30 perc), és számos kognitív feladatot hajtanak végre az fMRI-szkenneren belül (a szkennelési munkamenet összesen ~85 perc). Az utolsó teszt alkalmával (140. nap) három vérmintát vesznek (egyenként 5-8 ml) a nikotin-specifikus antitestek értékeléséhez és a változások nyomon követéséhez. A tanulmány befejezése összesen 18 órát vesz igénybe. A résztvevők 10 euró/óra díjazásban részesülnek. Az oltás, az fMRI-vizsgálat és a nikotin 2 mg rágógumi beadásának kockázata (amely körülbelül 1-1,5 mg nikotint juttat a véráramba) elhanyagolható a gondosan átvizsgált résztvevők számára. A nikotin-specifikus antitest vakcinát több alkalommal is klinikailag tesztelték; a biztonsági profil kedvező volt. A helyi reaktogenitás általában enyhe vagy közepes volt, és spontán módon megszűnt. A legmagasabb antitestszinttel rendelkező beoltott alanyok (felső 30%) kevesebb cigarettát szívtak naponta, és magasabb absztinencia arányról számoltak be, mint a placebós alanyok, ami bizonyítja a koncepciót. A vakcinát kapó csoport ezért elméletileg csökkentheti a dohányzást/dohányfüstnek való kitettséget, és ebből következően egészségügyi előnyökkel járhat.