En Fmri-studie om effekterna av ett konjugatvaccin och placebo på CNS-aktivering och beteende efter en nikotinutmaning (EPU057)

Motivering: Att utveckla en mer effektiv behandling för nikotinberoende är en prioritering för folkhälsan. För att göra det behövs en bättre förståelse av mekanismerna 1) bakomliggande nikotinberoende och 2) hur behandlingar förändrar hur nikotin övergående och permanent förändrar flera kognitiva och exekutiva funktioner. De flesta effekterna av nikotin på det centrala nervsystemet (CNS) förmedlas direkt av nikotinmolekyler. Behandling med 3'aminometylnikotin P. aeruginosa r-Exoprotein A konjugatvaccin (NicVAX™) stimulerar produktionen av nikotinspecifika antikroppar. Dessa antikroppar binder de små nikotinmolekylerna och förhindrar dem att passera Blood Brain Barrier (BBB) ​​och förhindrar därmed CNS-stimulering. En nikotinprovokation som ges efter vaccination visar inga eller minskade direkta effekter av nikotin på CNS-stimulering. De blockerande effekterna av de nikotinspecifika antikropparna kommer att utvärderas på flera kognitiva uppgifter och på reaktivitet mot rökrelaterade signaler.

Mål: Huvudmål; för att visa att NicVAX dämpar nikotininducerade CNS-effekter på hjärnaktivering och kognitiv prestation i förhållande till placebo. Det sekundära syftet är att utvärdera hur dessa förändringar i CNS-stimulering förändrar subjektiva mått och nikotinets beroendeframkallande egenskaper.

Studiedesign: cross-over dubbelblind placebokontrollerad studie inom ämnet. Studiepopulation: 48 nuvarande rökare, män, 25-40 år, minst 10 cigaretter/dag det senaste året, i allmänhet god hälsa. Ytterligare kriterier; 1) Inga kontraindikationer för MRT 2) Ingen historia av kognitiva störningar eller hjärntrauma 3) Ingen användning av psykoaktiva läkemedel 4) Inga kontraindikationer för nikotintuggummi.

Intervention (om tillämpligt): Gruppen kommer att randomiseras i två underpopulationer. 1) 28 frivilliga kommer att få fem injektioner av 3'aminometylnikotin P. aeruginosa r-Exoprotein A konjugatvaccin (NicVAX™), 2) 20 rökare kommer att få fem injektioner placebo. På testdagar kommer båda grupperna att ges en nikotinutmaning; ett tuggummi som antingen innehåller nikotin (2 mg) eller placebo.

Huvudstudieparametrar/endpoints: korrelation mellan nikotinspecifik antikropp och 1) BOLD-svaret under vilotillstånd, under rökning-cue-reaktivitetsparadigmet och under uppgiftsutförande; i regioner av intresse förknippade med de specifika uppgifterna; 2) antalet korrekta svar och reaktionstiden; 3) korrelation mellan nikotinspecifik antikropp och subjektiva tecken på nikotinberoende, mätt med flera frågeformulär.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna förknippade med deltagande, nytta och gruppanknytning: deltagarna kommer att fylla i ett medicinskt screeningformulär (15-30 min) och kommer att genomgå en medicinsk screening (45 min; 2 blodprov, ett urinprov och ett elektrokardiogram) ). Informerat samtycke kommer att erhållas. Alla deltagare kommer att vaccineras med NicVAX eller Placebo 5 gånger på dag 0, 28, 56, 84 och 112 (4 veckor mellan varje injektion) Under träningspasset (dag 0; ±1,5 timme) kommer inklusions-/exkluderingskriterierna och baslinjelaboratorieresultat kommer att granskas för att säkerställa att inga förändringar av deltagarnas hälsa och behörighetsstatus inträffade sedan screeningbesöket. Deltagarna kommer att randomiseras och får antingen en dos NicVAX 400µ i 1 ml eller en placebo intramuskulär. Den kognitiva fMRI-uppgiften kommer att tränas i en dummy-skanner och frågeformulär kommer att fyllas i. Efterföljande vaccinationer (dag 28, 56, 84 och 112) bör ges i den alternerande deltamuskeln. Deltagarna kommer att observeras i 60 minuter för att övervaka eventuella biverkningar. Biverkningar, vitala tecken och samtidig medicinering kommer att registreras. Under varje testsession (dagar 133, 140) kommer deltagarna att fylla i 5 frågeformulär (30 minuter totalt) och kommer att utföra flera kognitiva uppgifter inuti fMRI-skannern (skanningssession totalt ~85 min). Det sista testtillfället (dag 140) kommer tre blodprover (5-8 ml vardera) att tas för nikotinspecifik antikroppsbedömning och för att övervaka förändringar. Totalt kommer studien att ta 18 timmar att genomföra. Deltagarna får 10 euro/timme som kompensation. Risken för vaccination, fMRI-skanning och administrering av nikotin 2 mg tuggummi (som ger en dos på cirka 1-1,5 mg nikotin till blodomloppet) är försumbar för noggrant screenade deltagare. Det nikotinspecifika antikroppsvaccinet har testats kliniskt vid flera tillfällen; säkerhetsprofilen var gynnsam. Lokal reaktogenicitet var i allmänhet mild till måttlig och avtog spontant. Vaccinerade försökspersoner med de högsta antikroppsnivåerna (överst 30 %) rökte mindre cigaretter per dag och rapporterade en högre abstinensfrekvens än placebopatienter, vilket etablerade proof-of-concept. Gruppen som får vaccinet skulle därför i teorin kunna minska rökning/exponering för tobaksrök och ha påföljande hälsofördelar.