En Fmri-undersøgelse om virkningerne af en konjugatvaccine og placebo på CNS-aktivering og adfærd efter en nikotinudfordring (EPU057)

Begrundelse: At udvikle en mere effektiv behandling af nikotinafhængighed er en folkesundhedsprioritet. For at gøre det er der behov for en bedre forståelse af mekanismerne 1) bagvedliggende nikotinafhængighed og 2) den måde, behandlinger ændrer måden, nikotin forbigående og permanent ændrer flere kognitive og eksekutive funktioner. De fleste virkninger af nikotin på centralnervesystemet (CNS) er direkte medieret af nikotinmolekyler. Behandling med 3'aminomethylnicotin P. aeruginosa r-Exoprotein A konjugatvaccine (NicVAX™) stimulerer produktionen af ​​nikotinspecifikke antistoffer. Disse antistoffer binder de små nikotinmolekyler og forhindrer dem i at krydse Blood Brain Barrier (BBB) ​​og forhindrer dermed CNS-stimulering. En nikotinbelastning givet efter vaccination vil vise ingen eller formindskede direkte effekter af nikotin på CNS-stimulering. De blokerende virkninger af de nikotinspecifikke antistoffer vil blive evalueret på flere kognitive opgaver og på reaktivitet over for rygerelaterede signaler.

Mål: Hovedformål; at vise, at NicVAX dæmper nikotin-inducerede CNS-effekter på hjerneaktivering og kognitiv ydeevne i forhold til placebo. Det sekundære mål er at evaluere, hvordan disse ændringer i CNS-stimulering ændrer subjektive mål og nikotins vanedannende egenskaber.

Undersøgelsesdesign: cross-over dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse inden for emnet. Undersøgelsespopulation: 48 nuværende rygere, mænd, i alderen 25-40, mindst 10 cigaretter/dag det sidste år, generelt godt helbred. Yderligere kriterier; 1) Ingen kontraindikationer for MR 2) Ingen historie med kognitive underskud eller hjernetraumer 3) Ingen brug af psykoaktiv medicin 4) Ingen kontraindikationer for nikotintyggegummi.

Intervention (hvis relevant): Gruppen vil blive randomiseret i to underpopulationer. 1) 28 frivillige vil modtage fem injektioner af 3'aminomethylnicotin P. aeruginosa r-Exoprotein A Conjugate Vaccine (NicVAX™), 2) 20 rygere vil modtage fem injektioner placebo. På testdage vil begge grupper blive givet en nikotin-udfordring; et tyggegummi, der enten indeholder nikotin (2mg) eller placebo.

Hovedundersøgelsesparametre/endepunkter: korrelation mellem nikotinspecifikt antistof og 1) BOLD-responset under hviletilstand, under rygnings-cue-reaktivitetsparadigmet og under opgaveudførelse; i områder af interesse forbundet med de specifikke opgaver; 2) antallet af korrekte svar og reaktionstiden; 3) sammenhæng mellem nikotinspecifikt antistof og subjektive tegn på nikotinafhængighed, målt med flere spørgeskemaer.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppeforhold: Deltagerne udfylder et medicinsk screeningsspørgeskema (15-30 min) og vil gennemgå en medicinsk screening (45 min; 2 blodprøver, en urinprøve og et elektrokardiogram) ). Informeret samtykke vil blive indhentet. Alle deltagere vil blive vaccineret med NicVAX eller Placebo 5 gange på dag 0, 28, 56, 84 og 112 (4 uger mellem hver injektion) Under træningssessionen (dag 0; ±1,5 time) skal inklusions/udelukkelseskriterierne baseline laboratorieresultater vil blive gennemgået for at sikre, at der ikke er sket ændringer i deltagernes helbred og berettigelsesstatus siden screeningsbesøget. Deltagerne vil blive randomiseret og modtage enten én dosis NicVAX 400µ i 1 ml eller en placebo intramuskulær. Den kognitive fMRI-opgave vil blive trænet i en dummy-scanner, og spørgeskemaer vil blive udfyldt. Efterfølgende vaccinationer (dage 28, 56, 84 og 112) bør gives i den alternerende deltoidmuskel. Deltagerne vil blive observeret i 60 minutter for at overvåge mulige bivirkninger. Bivirkninger, vitale tegn og samtidig medicin vil blive registreret. Under hver testsession (dage 133, 140) vil deltagerne udfylde 5 spørgeskemaer (i alt 30 minutter) og udføre adskillige kognitive opgaver inde i fMRI-scanneren (scanningssession i alt ~85 minutter). Den sidste testsession (dag 140) tages tre blodprøver (5-8 ml hver) til nikotinspecifik antistofvurdering og for at overvåge ændringer. I alt vil undersøgelsen tage 18 timer at gennemføre. Deltagerne vil blive udbetalt 10 euro/time som kompensation. Risikoen for vaccination, fMRI-scanning og for administration af nikotin 2 mg tyggegummi (som giver en dosis på ca. 1-1,5 mg nikotin til blodbanen) er ubetydelig for nøje screenede deltagere. Den nikotinspecifikke antistofvaccine er blevet klinisk testet ved flere lejligheder; sikkerhedsprofilen var gunstig. Lokal reaktogenicitet var generelt mild til moderat og aftog spontant. Vaccinerede forsøgspersoner med de højeste antistofniveauer (top 30%) røg færre cigaretter om dagen og rapporterede en højere abstinensrate end placebopersoner, hvilket etablerede proof-of-concept. Den gruppe, der modtager vaccinen, kan derfor i teorien reducere rygning/eksponering for tobaksrøg og have deraf følgende sundhedsmæssige fordele.