Studie Fmri o účincích konjugované vakcíny a placeba na aktivaci CNS a chování po nikotinové výzvě (EPU057)

Odůvodnění: Vyvinout účinnější léčbu závislosti na nikotinu je prioritou veřejného zdraví. K tomu je zapotřebí lépe porozumět mechanismům 1) které je základem závislosti na nikotinu a 2) způsobu, jakým léčba mění způsob, jakým nikotin přechodně a trvale mění četné kognitivní a výkonné funkce. Většina účinků nikotinu na centrální nervový systém (CNS) je přímo zprostředkována molekulami nikotinu. Léčba konjugovanou vakcínou 3'aminomethylnikotinu P. aeruginosa r-Exoprotein A (NicVAX™) stimuluje produkci protilátek specifických pro nikotin. Tyto protilátky vážou malé molekuly nikotinu, zabraňují jim překročit hematoencefalickou bariéru (BBB) ​​a tím brání stimulaci CNS. Nikotinová provokační dávka podaná po vakcinaci nebude vykazovat žádné nebo snížené přímé účinky nikotinu na stimulaci CNS. Blokující účinky nikotinových specifických protilátek budou hodnoceny na několika kognitivních úkolech a na reaktivitě na podněty související s kouřením.

Cíl: Hlavní cíl; ukázat, že NicVAX zeslabuje nikotinem indukované účinky CNS na aktivaci mozku a kognitivní výkon ve srovnání s placebem. Sekundárním cílem je zhodnotit, jak tyto změny ve stimulaci CNS mění subjektivní měřítka a návykové vlastnosti nikotinu.

Design studie: zkřížená dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie v rámci subjektu. Studovaná populace: 48 současných kuřáků, muži, věk 25-40 let, kouří alespoň 10 cigaret/den v posledním roce, celkově dobrý zdravotní stav. Další kritéria; 1) Žádné kontraindikace pro MRI 2) Žádné kognitivní deficity nebo trauma mozku v anamnéze 3) Žádné užívání psychoaktivních léků 4) Žádné kontraindikace pro nikotinové žvýkačky.

Intervence (pokud je relevantní): Skupina bude randomizována do dvou subpopulací. 1) 28 dobrovolníků dostane pět injekcí konjugované vakcíny 3'aminomethylnikotinu P. aeruginosa r-Exoprotein A (NicVAX™), 2) 20 kuřáků dostane pět injekcí placeba. V testovacích dnech dostanou obě skupiny nikotinovou výzvu; žvýkačka obsahující nikotin (2 mg) nebo placebo.

Hlavní parametry/koncové body studie: korelace mezi nikotinovou specifickou protilátkou a 1) odpovědí BOLD během klidového stavu, během paradigmatu reaktivity na kouření a během plnění úkolu; v zájmových oblastech spojených s konkrétními úkoly; 2) počet správných odpovědí a reakční doba; 3) korelace mezi specifickou protilátkou proti nikotinu a subjektivními známkami závislosti na nikotinu, měřená pomocí několika dotazníků.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, přínos a skupinová příbuznost: účastníci vyplní lékařský screeningový dotazník (15-30 min) a podstoupí lékařské vyšetření (45 min; 2 vzorky krve, vzorek moči a elektrokardiogram ). Bude získán informovaný souhlas. Všichni účastníci budou očkováni NicVAX nebo placebem 5krát v den 0, 28, 56, 84 a 112 (4 týdny mezi každou injekcí). základní laboratorní výsledky budou přezkoumány, aby bylo zajištěno, že od screeningové návštěvy nenastaly žádné změny zdravotního stavu a stavu způsobilosti účastníků. Účastníci budou randomizováni a dostanou buď jednu dávku NicVAX 400µ v 1 ml nebo placebo intramuskulárně. Úloha kognitivní fMRI bude trénována na falešném skeneru a budou vyplněny dotazníky. Následné očkování (28., 56., 84. a 112. den) by mělo být provedeno do střídavého deltového svalu. Účastníci budou pozorováni po dobu 60 minut, aby bylo možné sledovat možné nežádoucí účinky. Budou zaznamenány nežádoucí příhody, vitální funkce a souběžně podávané léky. Během každého testovacího sezení (dny 133, 140) účastníci vyplní 5 dotazníků (celkem 30 minut) a provedou několik kognitivních úkolů uvnitř skeneru fMRI (celkem asi 85 minut skenování). Při posledním testovacím sezení (140. den) budou odebrány tři vzorky krve (každý 5–8 ml) pro stanovení protilátek specifických pro nikotin a pro sledování změn. Celkově studie zabere 18 hodin. Účastníkům bude jako kompenzace vyplaceno 10 euro/hod. Riziko vakcinace, skenování fMRI a podání 2mg nikotinových žvýkaček (dodání dávky přibližně 1-1,5 mg nikotinu do krevního řečiště) je pro pečlivě vyšetřené účastníky zanedbatelné. Vakcína se specifickými protilátkami proti nikotinu byla klinicky testována při několika příležitostech; bezpečnostní profil byl příznivý. Lokální reaktogenita byla obecně mírná až střední a spontánně odezněla. Očkovaní jedinci s nejvyššími hladinami protilátek (horních 30 %) kouřili méně cigaret denně a hlásili vyšší míru abstinence než jedinci s placebem, což je důkazem o konceptu. Skupina dostávající vakcínu by tedy teoreticky mohla snížit kouření/vystavení tabákovému kouři a mít následné zdravotní přínosy.