Eine Fmri-Studie zu den Auswirkungen eines konjugierten Impfstoffs und eines Placebos auf die ZNS-Aktivierung und das Verhalten nach einer Nikotinbelastung (EPU057)

Begründung: Die Entwicklung einer wirksameren Behandlung der Nikotinsucht ist eine Priorität der öffentlichen Gesundheit. Dazu ist ein besseres Verständnis der Mechanismen erforderlich, die 1) der Nikotinsucht zugrunde liegen und 2) die Art und Weise, wie Behandlungen die Art und Weise verändern, wie Nikotin vorübergehend und dauerhaft mehrere kognitive und exekutive Funktionen verändert. Die meisten Wirkungen von Nikotin auf das zentrale Nervensystem (ZNS) werden direkt durch Nikotinmoleküle vermittelt. Die Behandlung mit 3'-Aminomethylnikotin P. aeruginosa r-Exoprotein A Konjugatimpfstoff (NicVAX™) stimuliert die Produktion von nikotinspezifischen Antikörpern. Diese Antikörper binden die kleinen Nikotinmoleküle und hindern sie daran, die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​zu überwinden, und verhindern so eine Stimulation des ZNS. Eine Nikotinprovokation nach der Impfung zeigt keine oder verminderte direkte Wirkung von Nikotin auf die ZNS-Stimulation. Die blockierenden Wirkungen der nikotinspezifischen Antikörper werden anhand mehrerer kognitiver Aufgaben und der Reaktionsfähigkeit auf rauchbezogene Hinweise bewertet.

Ziel: Hauptziel; um zu zeigen, dass NicVAX die nikotininduzierten ZNS-Effekte auf die Gehirnaktivierung und die kognitive Leistungsfähigkeit im Vergleich zu Placebo abschwächt. Das sekundäre Ziel besteht darin, zu bewerten, wie diese Veränderungen in der ZNS-Stimulation subjektive Messungen und die suchterzeugenden Eigenschaften von Nikotin verändern.

Studiendesign: Innersubjektübergreifende, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Studienpopulation: 48 aktuelle Raucher, männlich, Alter 25–40, mindestens 10 Zigaretten/Tag im letzten Jahr geraucht, im Allgemeinen guter Gesundheitszustand. Zusätzliche Kriterien; 1) Keine Kontraindikationen für MRT 2) Keine Vorgeschichte von kognitiven Defiziten oder Hirntrauma 3) Keine Verwendung von psychoaktiven Medikamenten 4) Keine Kontraindikationen für Nikotinkaugummis.

Intervention (falls zutreffend): Die Gruppe wird in zwei Teilpopulationen randomisiert. 1) 28 Freiwillige erhalten fünf Injektionen mit 3'-Aminomethylnikotin P. aeruginosa r-Exoprotein A-Konjugat-Impfstoff (NicVAX™), 2) 20 Raucher erhalten fünf Injektionen mit Placebo. An den Testtagen erhalten beide Gruppen eine Nikotin-Challenge; ein Kaugummi, der entweder Nikotin (2 mg) oder ein Placebo enthält.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Korrelation zwischen nikotinspezifischen Antikörpern und 1) der BOLD-Reaktion im Ruhezustand, während des Paradigmas der Raucher-Cue-Reaktivität und während der Aufgabenausführung; in Interessengebieten, die mit den spezifischen Aufgaben verbunden sind; 2) die Anzahl der richtigen Antworten und die Reaktionszeit; 3) Korrelation zwischen nikotinspezifischen Antikörpern und subjektiven Anzeichen einer Nikotinsucht, gemessen mit mehreren Fragebögen.

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: Die Teilnehmer füllen einen medizinischen Screening-Fragebogen aus (15-30 min) und unterziehen sich einem medizinischen Screening (45 min; 2 Blutproben, eine Urinprobe und ein Elektrokardiogramm). ). Eine informierte Zustimmung wird eingeholt. Alle Teilnehmer werden mit NicVAX oder Placebo 5 Mal am Tag 0, 28, 56, 84 und 112 (4 Wochen zwischen jeder Injektion) geimpft. Während der Trainingseinheit (Tag 0; ±1,5 Stunden) werden die Einschluss-/Ausschlusskriterien und Die Basislaborergebnisse werden überprüft, um sicherzustellen, dass sich seit dem Screening-Besuch keine Änderungen am Gesundheits- und Eignungsstatus der Teilnehmer ergeben haben. Die Teilnehmer werden randomisiert und erhalten entweder eine Dosis NicVAX 400µ in 1 ml oder ein Placebo intramuskulär. Die kognitive fMRT-Aufgabe wird in einem Dummy-Scanner trainiert und Fragebögen werden ausgefüllt. Nachfolgende Impfungen (Tag 28, 56, 84 und 112) sollten im alternierenden M. deltoideus erfolgen. Die Teilnehmer werden 60 Minuten lang beobachtet, um mögliche unerwünschte Ereignisse zu überwachen. Unerwünschte Ereignisse, Vitalfunktionen und Begleitmedikationen werden aufgezeichnet. Während jeder Testsitzung (Tage 133, 140) füllen die Teilnehmer 5 Fragebögen aus (insgesamt 30 Minuten) und führen mehrere kognitive Aufgaben im fMRT-Scanner durch (Scansitzung insgesamt ~85 Minuten). Bei der letzten Testsitzung (Tag 140) werden drei Blutproben (jeweils 5-8 ml) zur Bestimmung der nikotinspezifischen Antikörper und zur Überwachung von Veränderungen entnommen. Insgesamt dauert die Studie 18 Stunden. Als Aufwandsentschädigung erhalten die Teilnehmer 10 Euro/Std. Das Risiko einer Impfung, fMRT-Untersuchung und der Verabreichung von 2 mg Nikotin-Kaugummi (mit einer Dosis von etwa 1-1,5 mg Nikotin in den Blutkreislauf) ist für sorgfältig untersuchte Teilnehmer vernachlässigbar. Der nikotinspezifische Antikörper-Impfstoff wurde mehrfach klinisch getestet; das Sicherheitsprofil war günstig. Die lokale Reaktogenität war im Allgemeinen leicht bis mäßig und klang spontan ab. Geimpfte Probanden mit den höchsten Antikörperspiegeln (oberste 30 %) rauchten weniger Zigaretten pro Tag und berichteten von einer höheren Abstinenzrate als Placebo-Probanden, was den Proof-of-Concept belegt. Die Gruppe, die den Impfstoff erhält, könnte daher theoretisch das Rauchen/die Exposition gegenüber Tabakrauch reduzieren und daraus resultierende gesundheitliche Vorteile haben.