Fmri-tutkimus konjugaattirokotteen ja lumelääkkeen vaikutuksista keskushermoston aktivoitumiseen ja käyttäytymiseen nikotiinihaasteen jälkeen (EPU057)

Perustelut: Tehokkaamman hoidon kehittäminen nikotiiniriippuvuuteen on kansanterveyden prioriteetti. Tätä varten tarvitaan parempi ymmärrys mekanismeista 1) nikotiiniriippuvuuden taustalla ja 2) tavasta, jolla hoidot muuttavat tapaa, jolla nikotiini muuttaa ohimenevästi ja pysyvästi useita kognitiivisia ja toimeenpanotoimintoja. Suurin osa nikotiinin vaikutuksista keskushermostoon (CNS) on suoraan nikotiinimolekyylien välittämä. Käsittely 3'-aminometyylinikotiini P. aeruginosa r-Exoprotein A -konjugaattirokotteella (NicVAX™) stimuloi nikotiinispesifisten vasta-aineiden tuotantoa. Nämä vasta-aineet sitovat pieniä nikotiinimolekyylejä ja estävät niitä ylittämästä veriaivoesteen (BBB) ​​ja siten keskushermoston stimulaatiota. Rokotuksen jälkeen annettu nikotiinialtistus ei osoita nikotiinin suoria vaikutuksia keskushermoston stimulaatioon tai se on heikentynyt. Nikotiinispesifisten vasta-aineiden estovaikutuksia arvioidaan useissa kognitiivisissa tehtävissä ja reaktiivisuudessa tupakointiin liittyviin vihjeisiin.

Tavoite: Päätavoite; osoittaa, että NicVAX heikentää nikotiinin aiheuttamia keskushermostovaikutuksia aivojen aktivaatioon ja kognitiiviseen suorituskykyyn verrattuna lumelääkkeeseen. Toissijaisena tavoitteena on arvioida, kuinka nämä muutokset keskushermoston stimulaatiossa muuttavat subjektiivisia mittareita ja nikotiinin riippuvuutta aiheuttavia ominaisuuksia.

Tutkimuksen suunnittelu: subjektin sisäinen ristikkäinen kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus. Tutkimusväestö: 48 nykyistä tupakoitsijaa, mies, ikä 25-40, polttaa vähintään 10 savuketta/vrk viime vuonna, yleinen terveys. Lisäkriteerit; 1) Ei vasta-aiheita MRI:lle 2) Ei kognitiivisia puutteita tai aivovammoja 3) Ei psykoaktiivisten lääkkeiden käyttöä 4) Ei vasta-aiheita nikotiinipuruille.

Interventio (tarvittaessa): Ryhmä satunnaistetaan kahteen alapopulaatioon. 1) 28 vapaaehtoista saavat viisi injektiota 3'-aminometyylinikotiini P. aeruginosa r-Exoprotein A -konjugaattirokotteella (NicVAX™), 2) 20 tupakoitsija saa viisi injektiota lumelääkettä. Testipäivinä molemmille ryhmille annetaan nikotiinialtistus; purukumi, joka sisältää joko nikotiinia (2 mg) tai lumelääkettä.

Tärkeimmät tutkimusparametrit/päätepisteet: korrelaatio nikotiinispesifisen vasta-aineen ja 1) BOLD-vasteen välillä lepotilan aikana, tupakointivihjeiden reaktiivisuusparadigman aikana ja tehtävän suorittamisen aikana; erityistehtäviin liittyvillä kiinnostavilla alueilla; 2) oikean vastauksen lukumäärä ja reaktioaika; 3) nikotiinispesifisen vasta-aineen ja nikotiiniriippuvuuden subjektiivisten merkkien välinen korrelaatio useilla kyselylomakkeilla mitattuna.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmiin liittyvien riskien luonne ja laajuus: osallistujat täyttävät lääketieteellisen seulontakyselyn (15-30 min) ja käyvät läpi lääkärintarkastuksen (45 min; 2 verinäytettä, virtsanäyte ja EKG ). Tietoinen suostumus saadaan. Kaikki osallistujat rokotetaan NicVAX:lla tai plasebolla 5 kertaa päivinä 0, 28, 56, 84 ja 112 (4 viikkoa kunkin injektion välillä) Harjoittelun aikana (päivä 0; ±1,5 tuntia) sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit ja lähtötason laboratoriotulokset tarkistetaan sen varmistamiseksi, ettei osallistujien terveydessä ja kelpoisuustilassa ole tapahtunut muutoksia seulontakäynnin jälkeen. Osallistujat satunnaistetaan ja saavat joko yhden annoksen NicVAX 400µ 1 ml:ssa tai lumelääkettä lihakseen. Kognitiivinen fMRI-tehtävä opetetaan nuken skannerilla ja kyselylomakkeet täytetään. Seuraavat rokotukset (päivät 28, 56, 84 ja 112) tulee antaa vuorotellen hartialihakseen. Osallistujia tarkkaillaan 60 minuutin ajan mahdollisten haittatapahtumien seuraamiseksi. Haittatapahtumat, elintoiminnot ja samanaikaiset lääkkeet kirjataan. Jokaisen testiistunnon aikana (päivät 133, 140) osallistujat täyttävät 5 kyselylomaketta (yhteensä 30 minuuttia) ja suorittavat useita kognitiivisia tehtäviä fMRI-skannerin sisällä (skannausistunto yhteensä ~85 min). Viimeisellä testikerralla (päivä 140) otetaan kolme verinäytettä (5-8 ml kukin) nikotiinispesifisten vasta-aineiden arviointia ja muutosten seurantaa varten. Tutkimuksen suorittaminen kestää yhteensä 18 tuntia. Osallistujille maksetaan korvauksena 10 euroa/tunti. Rokotuksen, fMRI-skannauksen ja 2 mg nikotiinipurukumin antamisen riski (noin 1-1,5 mg nikotiiniannoksen verenkiertoon) on vähäinen huolella seulotuille osallistujille. Nikotiinispesifinen vasta-ainerokote on testattu kliinisesti useaan otteeseen; turvallisuusprofiili oli suotuisa. Paikallinen reaktogeenisuus oli yleensä lievää tai kohtalaista ja hävisi spontaanisti. Rokotetut koehenkilöt, joilla oli korkeimmat vasta-ainetasot (yli 30 %) polttivat vähemmän savukkeita päivässä ja ilmoittivat suuremmasta raittiuttamisesta kuin lumelääkettä saaneet, mikä osoitti ajatuksen todisteita. Rokotteen saaneet ryhmät voisivat näin ollen teoriassa vähentää tupakointia/altistumista tupakansavulle ja saada siitä seurauksia terveydellisesti.