Магнитно-резонансное исследование влияния конъюгированной вакцины и плацебо на активацию ЦНС и поведение после никотиновой провокации (EPU057)

Обоснование: Разработка более эффективного лечения никотиновой зависимости является приоритетом общественного здравоохранения. Для этого необходимо лучшее понимание механизмов, 1) лежащих в основе никотиновой зависимости, и 2) того, как лечение изменяет то, как никотин временно и постоянно изменяет множественные когнитивные и исполнительные функции. Большинство эффектов никотина на центральную нервную систему (ЦНС) напрямую опосредуются молекулами никотина. Лечение 3'-аминометилникотиновой конъюгированной вакциной с р-экзопротеином А P. aeruginosa (NicVAX™) стимулирует выработку никотин-специфических антител. Эти антитела связывают небольшие молекулы никотина, не давая им пересечь гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и тем самым предотвращая стимуляцию ЦНС. Никотиновая провокация после вакцинации не покажет или уменьшит прямое влияние никотина на стимуляцию ЦНС. Блокирующие эффекты никотин-специфических антител будут оцениваться при выполнении нескольких когнитивных задач и при реакции на сигналы, связанные с курением.

Задача: основная цель; чтобы показать, что NicVAX ослабляет индуцированные никотином эффекты ЦНС на активацию мозга и когнитивные функции по сравнению с плацебо. Вторая цель состоит в том, чтобы оценить, как эти изменения в стимуляции ЦНС влияют на субъективные показатели и вызывающие привыкание свойства никотина.

Дизайн исследования: внутрисубъектное перекрестное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Исследуемая группа: 48 нынешних курильщиков, мужчины в возрасте 25-40 лет, выкуривающие не менее 10 сигарет в день в прошлом году, в целом хорошее здоровье. Дополнительные критерии; 1) Нет противопоказаний для МРТ. 2) Нет в анамнезе когнитивного дефицита или черепно-мозговой травмы. 3) Не используются психотропные препараты. 4) Нет противопоказаний к никотиновой жвачке.

Вмешательство (если применимо): Группа будет рандомизирована на две подгруппы. 1) 28 добровольцев получат пять инъекций конъюгированной вакцины 3'-аминометилникотин P. aeruginosa r-Exoprotein A (NicVAX™), 2) 20 курильщиков получат пять инъекций плацебо. В дни тестирования обеим группам будет предложено никотиновое испытание; жевательная резинка, содержащая никотин (2 мг) или плацебо.

Основные параметры/конечные точки исследования: корреляция между никотин-специфическим антителом и 1) BOLD-реакцией в состоянии покоя, во время парадигмы реакции на курение и во время выполнения задания; в областях интереса, связанных с конкретными задачами; 2) количество правильных ответов и время реакции; 3) корреляция между никотин-специфическими антителами и субъективными признаками никотиновой зависимости, измеренная с помощью нескольких опросников.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, польза и принадлежность к группе: участники заполнят анкету медицинского скрининга (15–30 мин) и пройдут медицинский скрининг (45 мин; 2 образца крови, образец мочи и электрокардиограмма). ). Информированное согласие будет получено. Все участники будут вакцинированы NicVAX или плацебо 5 раз в день 0, 28, 56, 84 и 112 (4 недели между каждой инъекцией). Во время тренировки (день 0; ±1,5 часа) критерии включения/исключения и исходные лабораторные результаты будут проверены, чтобы убедиться, что со времени визита для скрининга не произошло никаких изменений в состоянии здоровья участников и их приемлемости. Участники будут рандомизированы и получат либо одну дозу NicVAX 400µ в 1 мл, либо плацебо внутримышечно. Когнитивное задание фМРТ будет обучено на манекене сканера, и будут заполнены анкеты. Последующие прививки (28, 56, 84 и 112 дни) следует делать в альтернирующие дельтовидные мышцы. Участники будут наблюдаться в течение 60 минут, чтобы отслеживать возможные побочные эффекты. Нежелательные явления, показатели жизненно важных функций и сопутствующие лекарства будут регистрироваться. Во время каждой тестовой сессии (133, 140 дни) участники заполняли 5 анкет (всего 30 минут) и выполняли несколько когнитивных задач внутри сканера фМРТ (всего сеанс сканирования ~ 85 минут). На последнем тестовом сеансе (день 140) будут взяты три образца крови (по 5-8 мл каждый) для оценки никотин-специфических антител и отслеживания изменений. Всего на изучение уйдет 18 часов. Участникам будет выплачено 10 евро/час в качестве компенсации. Риск вакцинации, фМРТ-сканирования и введения никотиновой жевательной резинки 2 мг (доставляющей в кровоток дозу примерно 1–1,5 мг никотина) для тщательно отобранных участников незначителен. Вакцина со специфическими никотиновыми антителами несколько раз подвергалась клиническим испытаниям; профиль безопасности был благоприятным. Местная реактогенность обычно была от легкой до умеренной и исчезала спонтанно. Вакцинированные субъекты с самым высоким уровнем антител (верхние 30%) выкуривали меньше сигарет в день и сообщали о более высоком уровне воздержания от курения, чем плацебо, что подтверждает концепцию. Таким образом, группа, получающая вакцину, теоретически может уменьшить курение/воздействие табачного дыма и иметь последующую пользу для здоровья.