Badanie Fmri dotyczące wpływu skoniugowanej szczepionki i placebo na aktywację i zachowanie ośrodkowego układu nerwowego po prowokacji nikotyną (EPU057)

Uzasadnienie: Opracowanie skuteczniejszego leczenia uzależnienia od nikotyny jest priorytetem zdrowia publicznego. W tym celu potrzebne jest lepsze zrozumienie mechanizmów 1) leżących u podstaw uzależnienia od nikotyny oraz 2) sposobu, w jaki leczenie zmienia sposób, w jaki nikotyna przejściowo i trwale zmienia wiele funkcji poznawczych i wykonawczych. W większości skutków nikotyny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) pośredniczą bezpośrednio cząsteczki nikotyny. Leczenie szczepionką skoniugowaną z 3'aminometylonikotyną P. aeruginosa r-egzoproteiną A (NicVAX™) stymuluje wytwarzanie przeciwciał specyficznych dla nikotyny. Te przeciwciała wiążą małe cząsteczki nikotyny, uniemożliwiając im przekroczenie bariery krew-mózg (BBB), a tym samym zapobiegają stymulacji OUN. Prowokacja nikotynowa podana po szczepieniu nie wykaże bezpośredniego wpływu nikotyny na stymulację OUN lub będzie go zmniejszać. Blokujące działanie przeciwciał swoistych dla nikotyny zostanie ocenione na podstawie kilku zadań poznawczych i reaktywności na bodźce związane z paleniem.

Cel: główny cel; aby wykazać, że NicVAX osłabia wywołany nikotyną wpływ na ośrodkowy układ nerwowy na aktywację mózgu i wydajność poznawczą w porównaniu z placebo. Drugorzędnym celem jest ocena, w jaki sposób te zmiany w stymulacji OUN zmieniają subiektywne pomiary i uzależniające właściwości nikotyny.

Projekt badania: badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą i podwójnie ślepą próbą w obrębie jednego podmiotu. Populacja badana: 48 aktualnie palących mężczyzn, w wieku 25-40 lat, palących co najmniej 10 papierosów dziennie w ciągu ostatniego roku, ogólnie dobry stan zdrowia. dodatkowe kryteria; 1) Brak przeciwwskazań do MRI 2) Brak historii deficytów poznawczych lub urazów mózgu 3) Brak stosowania leków psychoaktywnych 4) Brak przeciwwskazań do gumy nikotynowej.

Interwencja (jeśli ma zastosowanie): Grupa zostanie losowo podzielona na dwie subpopulacje. 1) 28 ochotników otrzyma pięć zastrzyków szczepionki skoniugowanej z 3'aminometylonikotyną r-egzoproteiny A P. aeruginosa (NicVAX™), 2) 20 palaczy otrzyma pięć zastrzyków placebo. W dni testowe obie grupy otrzymają prowokację nikotynową; guma do żucia zawierająca nikotynę (2 mg) lub placebo.

Główne parametry badania/punkty końcowe: korelacja między przeciwciałami swoistymi dla nikotyny a 1) odpowiedzią BOLD w stanie spoczynku, podczas paradygmatu reaktywności sygnału palenia i podczas wykonywania zadania; w regionach zainteresowania związanych z określonymi zadaniami; 2) liczbę poprawnych odpowiedzi i czas reakcji; 3) korelacja między swoistym przeciwciałem nikotynowym a subiektywnymi objawami uzależnienia od nikotyny, mierzona za pomocą kilku kwestionariuszy.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyści i pokrewieństwo grupowe: uczestnicy wypełnią ankietę medyczną (15-30 min) i przejdą kontrolę medyczną (45 min; 2 próbki krwi, próbka moczu i elektrokardiogram ). Uzyskana zostanie świadoma zgoda. Wszyscy uczestnicy zostaną zaszczepieni NicVAX lub Placebo 5 razy w dniach 0, 28, 56, 84 i 112 (4 tygodnie pomiędzy każdym wstrzyknięciem) Podczas sesji szkoleniowej (Dzień 0; ±1,5 godziny) kryteria włączenia/wyłączenia i podstawowe wyniki badań laboratoryjnych zostaną zweryfikowane w celu upewnienia się, że od wizyty przesiewowej nie nastąpiły żadne zmiany w stanie zdrowia uczestników i ich statusie kwalifikacyjnym. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni i otrzymają jedną dawkę NicVAX 400µ w 1 ml lub placebo domięśniowo. Zadanie kognitywne fMRI zostanie przeszkolone na atrapie skanera, a kwestionariusze zostaną wypełnione. Kolejne szczepienia (w dniach 28, 56, 84 i 112) należy podawać w naprzemienny mięsień naramienny. Uczestnicy będą obserwowani przez 60 minut w celu monitorowania możliwych zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia niepożądane, parametry życiowe i leki towarzyszące będą rejestrowane. Podczas każdej sesji testowej (dni 133, 140) uczestnicy wypełnią 5 kwestionariuszy (łącznie 30 minut) i wykonają kilka zadań poznawczych wewnątrz skanera fMRI (sesja skanowania łącznie ~85 min). Podczas ostatniej sesji testowej (dzień 140) zostaną pobrane trzy próbki krwi (każda po 5-8 ml) w celu oceny przeciwciał swoistych dla nikotyny i monitorowania zmian. W sumie badanie zajmie 18 godzin. Uczestnicy otrzymają wynagrodzenie w wysokości 10 euro/godz. jako rekompensatę. Ryzyko szczepienia, skanowania fMRI i podania gumy nikotynowej 2 mg (dostarczającej dawkę około 1-1,5 mg nikotyny do krwioobiegu) jest znikome dla dokładnie przebadanych uczestników. Szczepionka zawierająca specyficzne przeciwciała nikotynowe była wielokrotnie testowana klinicznie; profil bezpieczeństwa był korzystny. Miejscowa reaktogenność była na ogół łagodna do umiarkowanej i ustępowała samoistnie. Zaszczepione osoby z najwyższym poziomem przeciwciał (górne 30%) paliły mniej papierosów dziennie i zgłaszały wyższy wskaźnik abstynencji niż osoby otrzymujące placebo, ustanawiając dowód słuszności koncepcji. Grupa otrzymująca szczepionkę mogłaby zatem teoretycznie ograniczyć palenie/narażenie na dym tytoniowy i odnieść wynikające z tego korzyści zdrowotne.