Torisel 联合标准放射化疗治疗晚期头颈癌

每年诊断出大约 30,000 例局部区域晚期头颈癌 (HNC) 和头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 的新病例，这些病例的手术要么不足，要么无法治愈，要么不可行。 对于这些患者，放疗是主要的治疗方法，通常与同步化疗和/或同步西妥昔单抗治疗一起使用。 对于具有易复发疾病的高风险特征的患者，放射治疗也常用于术后环境。 尽管取得了进展，但这些接受积极治疗的患者中失败的突出模式仍然是局部区域失败。

表皮生长因子受体 (EGFR) 是受体酪氨酸激酶 ErbB 家族的成员，在几乎所有上皮癌（包括 HNC）中都被异常激活。 几乎所有表达高水平 EGFR 的 HNC 都与不良结果有关。 放射治疗可导致癌细胞中 EGFR 的表达增加，并且已证明阻断 EGFR 信号可使细胞对电离辐射敏感。 使用针对 EGFR 的单克隆抗体具有丰富的临床前记录。 然而，直到 Bonner 试验发表后，放疗联合抗 EGFR 治疗才被证明在临床上成功治疗 HNSCC。 该研究表明，在同步放疗的同时每周给予单药西妥昔单抗 250 mg/m2 可将中位总生存期从 29 个月提高到 49 个月。 此外，无进展生存期从 12 个月提高到 17.1 个月。 此外，患者能够耐受该方案，粘膜炎发生率没有差异。 其他毒性也与单独放疗相似，除了输液反应的小风险，以及常见但非剂量限制性痤疮样皮疹的发生。

Temsirolimus 是哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的特异性抑制剂，mTOR 是一种调节细胞生长和增殖的酶。 Temsirolimus 通过抑制 mTOR 阻止细胞周期从 G1 期进展到 S 期，这是一种抗癌药物的新作用机制。 这对于与辐射同时进行的治疗也很重要，因为 S 期代表细胞周期中最具辐射抵抗力的阶段。

替西罗莫司是西罗莫司（雷帕霉素）的结构类似物，已配制用于静脉内或口服给药，用于治疗各种恶性肿瘤。 西罗莫司被证明具有有效的免疫抑制以及抗真菌和抗肿瘤特性。 其作用机制部分源于与细胞内细胞质蛋白 FK506（他克莫司）结合蛋白 (FKBP)-12 的结合。 与 FKBP-12 结合的西罗莫司复合物可阻断 mTOR 的活性。

西妥昔单抗是治疗 HNSCC 的重要药物；然而，它的成功可能受到下游信号分子的限制，这些分子可能会上调并导致恶性表型持续存在。 MET 原癌基因扩增被假设通过激活 HER3 依赖性信号传导导致 PI3K-Akt-mTOR 通路的 EGFR 非依赖性激活。 我们假设在细胞增殖和存活系统的两个关键点攻击 HNC 将最大限度地杀死 HNC 细胞并消灭细胞亚群，这些细胞亚群可能能够通过独立激活 PI3K-Akt-mTOR 通路来绕过 EGFR 抑制。 西妥昔单抗和替西罗莫司的同时使用可有效抑制 EGF 和与血管生成相关的 VEGF 通路，并具有实验模型中所见的协同反应。

尽管预先存在肾脏或功能性病症的患者——阻止顺铂的给药——同时接受西妥昔单抗和放疗作为标准治疗，但存在明显的 EGFR 抑制剂耐药性发展现象。 因此，通过阻断 PI3K 通路靶向 EGFR 抑制剂耐药性逃逸通路之一的能力，可能以协同方式，提供了一种重要且新颖的方法，可以在无法治疗的患者中实现对治疗的高完全和持久反应率。耐受传统化疗药物。

对于大多数没有预先存在的肾脏或功能状况的患者，顺铂被认为是标准治疗。 然而，鉴于铂类和放疗组合的无病生存率相对较低，放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 0522 加速放疗联合顺铂和西妥昔单抗的 III 期试验已于 2009 年 3 月完成。 该试验的结果仍然悬而未决，尽管它已停止应计，这表明它是一种可以耐受的方案。

在可以接受顺铂治疗的患者中，他们将在 I 期研究中接受替西罗莫司连同顺铂、西妥昔单抗和放疗。 对于被内科肿瘤学家判断为无法接受顺铂治疗的患者，在该 I 期研究中，他们将接受替西罗莫司联合西妥昔单抗治疗和放疗。 我们将显示替西罗莫司的最大耐受剂量作为主要目标，次要目标是检查这两个组中每个组在 12 个月时的无进展生存期。