Torisel az előrehaladott fej- és nyakrák szokásos sugárkezelése mellett

Évente hozzávetőleg 30 000 új, lokálisan előrehaladott fej-nyaki karcinóma (HNC) és fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) esetet diagnosztizálnak, amelyek esetében a műtét vagy nem elegendő, nem gyógyítható vagy nem kivitelezhető. Ezeknél a betegeknél a sugárterápia a kezelés alappillére, gyakran egyidejű kemoterápia és/vagy egyidejű cetuximab terápia alkalmazásával. A sugárterápiát gyakran alkalmazzák posztoperatív körülmények között is olyan betegeknél, akiknél magas kockázati jellemzők mutatkoznak, és hajlamosak a visszatérő betegségekre. Noha történt előrelépés, az agresszíven kezelt betegek kudarcai továbbra is a loko-regionális kudarcok.

Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR), amely a receptor tirozin kinázok ErbB családjának tagja, abnormálisan aktiválódik szinte minden hámrákban, beleértve a HNC-t is. Szinte az összes magas EGFR-szintet kifejező HNC rossz eredménnyel járt. A sugárterápia az EGFR fokozott expressziójához vezethet a rákos sejtekben, és kimutatták, hogy az EGFR jelátvitel blokkolása érzékenyíti a sejteket az ionizáló sugárzásra. Az EGFR elleni monoklonális antitestek felhasználása gazdag preklinikai múlttal rendelkezik. Azonban a Bonner-vizsgálat közzétételéig nem bizonyult sikeresnek a kombinált sugárterápia és az anti-EGFR terápia a HNSCC kezelésére szolgáló klinikán. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy a hetente adott 250 mg/m2 cetuximab egyszeri adagolása egyidejű sugárkezeléssel 29-ről 49 hónapra javította a teljes túlélési átlagot. Ezenkívül a progressziómentes túlélés 12-ről 17,1 hónapra javult. Ezenkívül a betegek elviselték a kezelési rendet anélkül, hogy különbséget tapasztaltak volna a nyálkahártya-gyulladás gyakoriságában. Más toxicitások is hasonlóak voltak az önmagában végzett sugárterápiához, kivéve az infúziós reakciók csekély kockázatát, valamint a gyakori - de nem dózist korlátozó - pattanásos kiütések előfordulását.

A temszirolimusz a rapamicin (mTOR) emlős célpontjának specifikus inhibitora, egy olyan enzim, amely szabályozza a sejtnövekedést és a proliferációt. A temszirolimusz megakadályozza a sejtciklus G1-fázisából az S-fázisba való előrehaladást az mTOR gátlásán keresztül, amely egy rákellenes gyógyszer új hatásmechanizmusa. Ez a sugárzással történő egyidejű kezelésnél is fontos, mivel az S-fázis a sejtciklus sugárzásnak leginkább ellenálló fázisa.

A temszirolimusz a szirolimusz (rapamycin) szerkezeti analógja, amelyet iv. vagy orális adagolásra alakítottak ki különféle rosszindulatú daganatok kezelésére. A szirolimuszról kimutatták, hogy erős immunszuppresszív, valamint gomba- és daganatellenes tulajdonságokkal rendelkezik. Hatásmechanizmusa részben egy intracelluláris citoplazmatikus fehérjéhez, az FK506 (takrolimusz) kötő fehérjéhez (FKBP)-12-hez való kötődésből fakad. Az FKBP-12-höz kötött szirolimusz komplex blokkolja az mTOR aktivitását.

A cetuximab fontos szer a HNSCC kezelésében; Sikerét azonban korlátozhatják a downstream jelátviteli molekulák, amelyek felfelé szabályozhatják és a rosszindulatú fenotípus fennmaradását okozhatják. Feltételezések szerint a MET proto-onkogén amplifikációja a PI3K-Akt-mTOR útvonal EGFR-független aktiválásához vezet a HER3-függő jelátvitel aktiválása révén. Feltételezzük, hogy a HNC megtámadása a sejtszaporodási és túlélési rendszer két kulcsfontosságú pontján maximalizálja a HNC sejtpusztulást, és megsemmisíti a sejtek azon alpopulációit, amelyek képesek lehetnek megkerülni az EGFR-gátlást a PI3K-Akt-mTOR útvonal független aktiválásával. A cetuximab és a temszirolimusz egyidejű alkalmazása lehetővé teszi mind az EGF, mind az angiogenezishez kapcsolódó VEGF-útvonal aktív gátlását, a kísérleti modellekben látható szinergikus válaszokkal.

Bár a már meglévő vese- vagy funkcionális állapotú betegek – ami megakadályozza a ciszplatin beadását – cetuximabot kapnak egyidejűleg sugárkezeléssel standard ellátásként, egyértelmű jelenség az EGFR-gátló rezisztencia kialakulása. Ezért az EGFR-inhibitor-rezisztencia egyik menekülési útvonalának megcélzásának képessége a PI3K-útvonal blokkolásával, esetleg szinergikus módon, fontos és újszerű módszert jelent a teljes és tartós kezelési válasz magas arányának elérésére olyan betegeknél, akik erre nem képesek. hogy elviselje a hagyományos kemoterápiás szereket.

A legtöbb olyan betegnél, akiknek nincs előzetesen vese- vagy funkcionális állapotuk, a ciszplatint tekintik az ellátás standardjának. Tekintettel azonban a betegségmentes túlélés viszonylag alacsony arányára platina- és sugárkombinációkkal, a Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0522 fázis III. vizsgálata a gyorsított sugárterápia ciszplatinnal és cetuximabbal történő kombinációjával 2009 márciusában befejeződött. Ennek a vizsgálatnak az eredményei még váratnak magukra, bár az a tény, hogy a vizsgálat lezárult, azt jelzi, hogy elviselhető volt.

Azok a betegek, akik kaphatnak ciszplatint, egy I. fázisú vizsgálatban temszirolimuszt kapnak ciszplatinnal, cetuximabbal és sugárkezeléssel együtt. Azok a betegek, akikről az onkológus orvos úgy ítélte meg, hogy nem kaphat ciszplatint, ebben az I. fázisú vizsgálatban külön karban temszirolimuszt kapnak cetuximabbal és besugárzást. Elsődleges célként a temszirolimusz maximális tolerált dózisait mutatjuk be, másodlagos cél pedig a progressziómentes túlélés vizsgálata 12 hónap után mindkét karban.