Torisel jako dodatek do standardowej chemioterapii z promieniowaniem w przypadku zaawansowanego raka głowy i szyi

Każdego roku diagnozuje się około 30 000 nowych przypadków miejscowo-regionalnie zaawansowanego raka głowy i szyi (HNC) oraz płaskonabłonkowego raka głowy i szyi (HNSCC), w przypadku których operacja jest niewystarczająca, nieuleczalna lub niewykonalna. U tych pacjentów podstawą leczenia jest radioterapia, często z równoczesną chemioterapią i/lub jednoczesną terapią cetuksymabem. Radioterapię stosuje się również powszechnie w okresie pooperacyjnym u pacjentów z cechami wysokiego ryzyka predysponującymi do nawrotu choroby. Chociaż poczyniono postępy, dominującym wzorcem niepowodzeń wśród tych agresywnie leczonych pacjentów pozostaje niepowodzenie lokoregionalne.

Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), członek rodziny receptorowych kinaz tyrozynowych ErbB, jest nieprawidłowo aktywowany w prawie wszystkich nowotworach nabłonkowych, w tym HNC. Prawie wszystkie HNC wykazujące wysoki poziom EGFR były związane ze złymi wynikami. Radioterapia może prowadzić do zwiększonej ekspresji EGFR w komórkach nowotworowych, a wykazano, że blokada sygnalizacji EGFR uwrażliwia komórki na promieniowanie jonizujące. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko EGFR ma bogatą dokumentację przedkliniczną. Jednak dopiero po opublikowaniu badania Bonnera wykazano, że skojarzona radioterapia z terapią anty-EGFR okazała się skuteczna w leczeniu klinicznym HNSCC. W badaniu tym wykazano, że dodanie cetuksymabu w monoterapii w dawce 250 mg/m2 podawanego raz w tygodniu z jednoczesną radioterapią poprawiło medianę przeżycia całkowitego z 29 do 49 miesięcy. Ponadto czas przeżycia bez progresji choroby uległ poprawie z 12 do 17,1 miesiąca. Ponadto pacjenci byli w stanie tolerować schemat bez różnicy w częstości występowania zapalenia błony śluzowej. Inne toksyczności były również podobne do samej radioterapii, z wyjątkiem niewielkiego ryzyka reakcji związanych z infuzją i częstego – ale nie ograniczającego dawki – występowania wysypki trądzikopodobnej.

Temsyrolimus jest swoistym inhibitorem ssaczego celu rapamycyny (mTOR), enzymu regulującego wzrost i proliferację komórek. Temsyrolimus zapobiega przejściu z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego poprzez hamowanie mTOR, co jest nowym mechanizmem działania leku przeciwnowotworowego. Jest to również ważne w przypadku równoczesnego leczenia promieniowaniem, ponieważ faza S reprezentuje najbardziej odporną na promieniowanie fazę cyklu komórkowego.

Temsyrolimus jest strukturalnym analogiem sirolimusu (rapamycyny), który został opracowany do podawania dożylnego lub doustnego w leczeniu różnych nowotworów złośliwych. Wykazano, że sirolimus ma silne właściwości immunosupresyjne, a także przeciwgrzybicze i przeciwnowotworowe. Jego mechanizm działania wynika częściowo z wiązania się z wewnątrzkomórkowym białkiem cytoplazmatycznym, białkiem wiążącym FK506 (takrolimus) (FKBP)-12. Kompleks syrolimusa związany z FKBP-12 blokuje aktywność mTOR.

Cetuksymab jest ważnym środkiem w leczeniu HNSCC; jednak jego sukces może być ograniczony przez cząsteczki sygnałowe w dół, które mogą regulować w górę i powodować utrzymywanie się złośliwego fenotypu. Postawiono hipotezę, że amplifikacja protoonkogenu MET prowadzi do niezależnej od EGFR aktywacji szlaku PI3K-Akt-mTOR poprzez aktywację sygnalizacji zależnej od HER3. Stawiamy hipotezę, że atakowanie HNC w dwóch kluczowych punktach systemu proliferacji i przeżycia komórek zmaksymalizuje zabijanie komórek HNC i napromieniuje subpopulacje komórek, które mogą być w stanie ominąć hamowanie EGFR z niezależną aktywacją szlaku PI3K-Akt-mTOR. Jednoczesne stosowanie cetuksymabu i temsyrolimusu umożliwia aktywne hamowanie zarówno EGF, jak i szlaku VEGF związanego z angiogenezą, z odpowiedziami synergicznymi obserwowanymi w modelach eksperymentalnych.

Chociaż pacjenci z istniejącymi wcześniej schorzeniami nerek lub czynnościowymi uniemożliwiającymi podanie cisplatyny otrzymują cetuksymab równolegle z radioterapią jako standard postępowania, istnieje wyraźne zjawisko rozwoju oporności na inhibitor EGFR. W związku z tym możliwość celowania w jedną ze ścieżek ucieczki oporności na inhibitor EGFR poprzez blokadę szlaku PI3K, być może w sposób synergistyczny, zapewnia ważną i nową metodę uzyskiwania wysokich wskaźników całkowitej i trwałej odpowiedzi na leczenie u pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować tradycyjnych środków chemioterapeutycznych.

U większości pacjentów, u których wcześniej nie występowały choroby nerek lub czynności nerek, cisplatyna jest uważana za standardową opiekę. Jednakże, biorąc pod uwagę stosunkowo niskie wskaźniki przeżycia wolnego od choroby w przypadku kombinacji platyny i promieniowania, w marcu 2009 r. Wyniki tej próby są nadal w toku, chociaż fakt, że została ona zamknięta, wskazuje, że był to znośny schemat.

Pacjenci, którzy mogą otrzymywać cisplatynę, otrzymają temsyrolimus razem z cisplatyną, cetuksymabem i radioterapią w badaniu I fazy. Pacjenci uznani przez lekarza onkologa za niezdolnych do przyjmowania cisplatyny otrzymają temsyrolimus razem z cetuksymabem i radioterapią w oddzielnym ramieniu badania I fazy. Pokażemy maksymalne tolerowane dawki temsyrolimusu jako główny cel, z drugorzędnym celem zbadania przeżycia wolnego od progresji po 12 miesiącach w każdym z tych dwóch ramion.