Torisel ud over standard kemoterapi med stråling til avanceret hoved- og nakkekræft

Ca. 30.000 nye tilfælde af lokalt-regionalt fremskreden hoved- og halskarcinom (HNC) og hoved- og halspladecellekarcinom (HNSCC) diagnosticeres hvert år, for hvilke operation enten er utilstrækkelig, ikke-kurativ eller ikke mulig. For disse patienter er strålebehandling grundpillen i behandlingen, ofte med anvendelse af samtidig kemoterapi og/eller samtidig cetuximabbehandling. Strålebehandling er også almindeligt anvendt i det postoperative miljø for patienter med højrisikofunktioner, der disponerer for tilbagevendende sygdom. Selvom der er gjort fremskridt, forbliver det fremtrædende mønster af svigt blandt disse aggressivt behandlede patienter loko-regionalt svigt.

Den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR), et medlem af ErbB-familien af ​​receptortyrosinkinaser, er unormalt aktiveret i næsten alle epitelkræftformer, inklusive HNC. Næsten alle HNC, der udtrykker høje niveauer af EGFR, har været forbundet med dårlige resultater. Strålebehandling kan føre til øget ekspression af EGFR i kræftceller, og blokade af EGFR-signalering har vist sig at sensibilisere celler over for ioniserende stråling. Anvendelsen af ​​monoklonale antistoffer rettet mod EGFR har en rig præ-klinisk fortegnelse. Det var dog først med offentliggørelsen af ​​Bonner-forsøget, at kombineret strålebehandling plus anti-EGFR-terapi viste sig at være vellykket i klinikken til behandling af HNSCC. Denne undersøgelse viste, at tilsætning af enkeltstof cetuximab 250 mg/m2 givet ugentligt med samtidig strålebehandling forbedrede den gennemsnitlige samlede overlevelse fra 29 til 49 måneder. Desuden blev progressionsfri overlevelse forbedret fra 12 til 17,1 måneder. Derudover var patienterne i stand til at tolerere kuren uden forskel i antallet af mucositis. Andre toksiciteter lignede også strålebehandling alene, med undtagelse af en lille risiko for infusionsreaktioner og den almindelige - men ikke-dosisbegrænsende - forekomst af et acneiformt udslæt.

Temsirolimus er en specifik hæmmer af pattedyrmålet rapamycin (mTOR), et enzym, der regulerer cellevækst og -proliferation. Temsirolimus forhindrer progression fra G1-fasen til S-fasen af ​​cellecyklussen gennem hæmning af mTOR, som er en ny virkningsmekanisme for et lægemiddel mod kræft. Dette er også vigtigt for samtidig behandling med stråling, da S-fasen repræsenterer den mest strålingsresistente fase i cellecyklussen.

Temsirolimus er en strukturel analog af sirolimus (rapamycin), der er formuleret til IV eller oral administration til behandling af forskellige maligne sygdomme. Sirolimus har vist sig at have potente immunsuppressive samt antifungale og antitumoregenskaber. Dets virkningsmekanisme skyldes delvis binding til et intracellulært cytoplasmatisk protein, FK506 (tacrolimus) bindende protein (FKBP)-12. Komplekset af sirolimus bundet til FKBP-12 blokerer aktiviteten af ​​mTOR.

Cetuximab er et vigtigt middel i behandlingen af ​​HNSCC; dens succes kan dog være begrænset af nedstrøms signalmolekyler, som kan opregulere og få den maligne fænotype til at fortsætte. MET proto-onkogen amplifikation er blevet antaget at føre til EGFR-uafhængig aktivering af PI3K-Akt-mTOR-vejen gennem aktivering af HER3-afhængig signalering. Vi antager, at angreb på HNC på to nøglepunkter i det cellulære proliferation og overlevelsessystem vil maksimere HNC-celledrab og bestråle subpopulationer af celler, som muligvis kan omgå EGFR-hæmningen med uafhængig aktivering af PI3K-Akt-mTOR-vejen. Den samtidige brug af cetuximab og temsirolimus tillader aktiv hæmning af både EGF og VEGF-reaktionsvejen relateret til angiogenese, med synergistiske responser som set i eksperimentelle modeller.

Selvom patienter, der har eksisterende nyre- eller funktionelle tilstande - som forhindrer administration af cisplatin - får cetuximab samtidig med stråling som standardbehandling, er der et klart fænomen med udvikling af EGFR-hæmmerresistens. Derfor giver evnen til at målrette en af ​​flugtvejene for EGFR-hæmmerresistens via blokade af PI3K-vejen, muligvis på en synergistisk måde, en vigtig og ny metode til at opnå høje rater af fuldstændig og varig respons på behandling hos patienter, der ikke er i stand til at tolerere traditionelle kemoterapeutiske midler.

Hos de fleste patienter, som ikke har eksisterende nyre- eller funktionelle tilstande, betragtes cisplatin som standardbehandlingen. Men på grund af den relativt ringe sygdomsfri overlevelse med platin- og strålingskombinationer, blev Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0522 fase III-forsøget med en kombination af accelereret strålebehandling med cisplatin og cetuximab afsluttet til optjening i marts 2009. Resultaterne af dette forsøg er stadig afventende, selvom det faktum, at det lukkede for periodisering, indikerer, at det var en acceptabel kur.

Hos patienter, der kan få cisplatin, vil de få temsirolimus sammen med cisplatin, cetuximab og stråling i et fase I-studie. Hos patienter, der af den medicinske onkolog vurderes som værende ude af stand til at modtage cisplatin, vil de få temsirolimus sammen med cetuximab og stråling i en separat arm i dette fase I-studie. Vi vil vise de maksimalt tolererede doser af temsirolimus som et primært mål med et sekundært mål om at undersøge progressionsfri overlevelse efter 12 måneder i hver af disse to arme.