Torisel zusätzlich zur Standard-Chemotherapie mit Bestrahlung bei fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs

Jedes Jahr werden etwa 30.000 neue Fälle von lokal-regional fortgeschrittenem Kopf-Hals-Karzinom (HNC) und Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) diagnostiziert, bei denen eine Operation entweder unzureichend, nicht heilbar oder nicht durchführbar ist. Bei diesen Patienten ist die Strahlentherapie die tragende Säule der Behandlung, oft mit gleichzeitiger Chemotherapie und/oder gleichzeitiger Cetuximab-Therapie. Strahlentherapie wird auch häufig im postoperativen Umfeld bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen eingesetzt, die für eine erneute Erkrankung prädisponieren. Obwohl Fortschritte erzielt wurden, bleibt das auffälligste Versagensmuster bei diesen aggressiv behandelten Patienten das lokoregionäre Versagen.

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), ein Mitglied der ErbB-Familie der Rezeptortyrosinkinasen, wird bei fast allen Epithelkrebsarten, einschließlich HNC, abnormal aktiviert. Fast alle HNC, die hohe EGFR-Werte aufweisen, wurden mit schlechten Ergebnissen in Verbindung gebracht. Eine Strahlentherapie kann zu einer erhöhten EGFR-Expression in Krebszellen führen, und es hat sich gezeigt, dass die Blockierung der EGFR-Signalübertragung die Zellen für ionisierende Strahlung sensibilisiert. Die Verwendung monoklonaler Antikörper gegen EGFR weist eine umfangreiche präklinische Erfolgsbilanz auf. Allerdings zeigte sich erst mit der Veröffentlichung der Bonner-Studie, dass eine Kombination aus Strahlentherapie und Anti-EGFR-Therapie in der Klinik zur Behandlung von HNSCC erfolgreich war. Diese Studie zeigte, dass die zusätzliche wöchentliche Gabe des Einzelwirkstoffs Cetuximab 250 mg/m2 bei gleichzeitiger Strahlentherapie das mittlere Gesamtüberleben von 29 auf 49 Monate verbesserte. Darüber hinaus verbesserte sich das progressionsfreie Überleben von 12 auf 17,1 Monate. Darüber hinaus konnten die Patienten die Therapie ohne Unterschied in der Mukositisrate vertragen. Auch andere Toxizitäten ähnelten der alleinigen Strahlentherapie, mit Ausnahme eines geringen Risikos von Infusionsreaktionen und des häufigen – aber nicht dosislimitierenden – Auftretens eines akneiformen Ausschlags.

Temsirolimus ist ein spezifischer Inhibitor des Säugetierziels Rapamycin (mTOR), einem Enzym, das das Zellwachstum und die Zellproliferation reguliert. Temsirolimus verhindert das Fortschreiten von der G1-Phase zur S-Phase des Zellzyklus durch Hemmung von mTOR, einem neuartigen Wirkmechanismus für ein Krebsmedikament. Dies ist auch für die gleichzeitige Behandlung mit Strahlung wichtig, da die S-Phase die strahlenresistenteste Phase des Zellzyklus darstellt.

Temsirolimus ist ein Strukturanalogon von Sirolimus (Rapamycin), das zur intravenösen oder oralen Verabreichung zur Behandlung verschiedener bösartiger Erkrankungen formuliert wurde. Es wurde gezeigt, dass Sirolimus starke immunsuppressive sowie antimykotische und antitumorale Eigenschaften hat. Sein Wirkungsmechanismus beruht zum Teil auf der Bindung an ein intrazelluläres zytoplasmatisches Protein, das FK506 (Tacrolimus)-Bindungsprotein (FKBP)-12. Der an FKBP-12 gebundene Komplex von Sirolimus blockiert die Aktivität von mTOR.

Cetuximab ist ein wichtiger Wirkstoff bei der Behandlung von HNSCC; Allerdings kann sein Erfolg durch nachgeschaltete Signalmoleküle eingeschränkt werden, die hochregulieren und dazu führen können, dass der bösartige Phänotyp bestehen bleibt. Es wurde angenommen, dass die Amplifikation des MET-Protoonkogens durch Aktivierung der HER3-abhängigen Signalübertragung zu einer EGFR-unabhängigen Aktivierung des PI3K-Akt-mTOR-Signalwegs führt. Wir gehen davon aus, dass der Angriff auf HNC an zwei Schlüsselpunkten im Zellproliferations- und Überlebenssystem die Abtötung von HNC-Zellen maximiert und Subpopulationen von Zellen bestrahlt, die möglicherweise in der Lage sind, die EGFR-Hemmung durch unabhängige Aktivierung des PI3K-Akt-mTOR-Signalwegs zu umgehen. Die gleichzeitige Anwendung von Cetuximab und Temsirolimus ermöglicht eine aktive Hemmung sowohl des EGF als auch des mit der Angiogenese verbundenen VEGF-Signalwegs mit synergistischen Reaktionen, wie in experimentellen Modellen beobachtet.

Obwohl Patienten mit vorbestehenden Nieren- oder Funktionsstörungen, die die Verabreichung von Cisplatin verhindern, Cetuximab gleichzeitig mit der Bestrahlung als Standardbehandlung erhalten, gibt es ein klares Phänomen der Entwicklung einer EGFR-Inhibitor-Resistenz. Daher stellt die Möglichkeit, einen der Ausweichwege der EGFR-Inhibitor-Resistenz durch Blockade des PI3K-Signalwegs anzusprechen, möglicherweise auf synergistische Weise, eine wichtige und neuartige Methode dar, um bei Patienten, die nicht in der Lage sind, hohe Raten an vollständigem und dauerhaftem Ansprechen auf die Behandlung zu erreichen traditionelle Chemotherapeutika zu vertragen.

Bei den meisten Patienten ohne vorbestehende Nieren- oder Funktionsstörungen gilt Cisplatin als Standardtherapie. Angesichts der relativ geringen krankheitsfreien Überlebensraten bei Platin- und Bestrahlungskombinationen wurde jedoch die Phase-III-Studie 0522 der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) mit einer Kombination aus beschleunigter Strahlentherapie mit Cisplatin und Cetuximab im März 2009 abgeschlossen. Die Ergebnisse dieses Prozesses stehen noch aus, obwohl die Tatsache, dass der Prozess abgeschlossen wurde, darauf hindeutet, dass es sich um ein tolerierbares Regime handelte.

Patienten, die Cisplatin erhalten können, erhalten in einer Phase-I-Studie Temsirolimus zusammen mit Cisplatin, Cetuximab und Bestrahlung. Bei Patienten, bei denen der medizinische Onkologe feststellt, dass sie nicht in der Lage sind, Cisplatin zu erhalten, erhalten sie in dieser Phase-I-Studie Temsirolimus zusammen mit Cetuximab und Bestrahlung in einem separaten Arm. Wir werden die maximal verträglichen Dosen von Temsirolimus als primäres Ziel zeigen, mit einem sekundären Ziel, das progressionsfreie Überleben nach 12 Monaten in jedem dieser beiden Arme zu untersuchen.