진행성 두경부암에 대한 방사선을 이용한 표준 화학요법에 토리셀 추가

매년 약 30,000건의 국소 진행성 두경부 암종(HNC) 및 두경부 편평 세포 암종(HNSCC)이 수술이 불충분하거나 치유가 불가능하거나 실현 가능하지 않은 것으로 진단됩니다. 이러한 환자들에게 방사선 요법은 종종 동시 화학요법 및/또는 동시 세툭시맙 요법을 사용하는 치료의 중심입니다. 방사선 요법은 또한 재발성 질병에 걸리기 쉬운 고위험 기능을 가진 환자를 위해 수술 후 설정에서 일반적으로 사용됩니다. 진전이 있었지만 이러한 적극적으로 치료받은 환자들 사이에서 두드러진 실패 패턴은 국소적 실패로 남아 있습니다.

수용체 티로신 키나아제의 ErbB 계열의 구성원인 표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 HNC를 포함한 거의 모든 상피암에서 비정상적으로 활성화됩니다. 높은 수준의 EGFR을 발현하는 거의 모든 HNC는 불량한 결과와 관련이 있습니다. 방사선 요법은 암세포에서 EGFR의 발현을 증가시킬 수 있으며, EGFR 신호 차단은 세포를 이온화 방사선에 민감하게 만드는 것으로 나타났습니다. EGFR에 대한 단클론 항체의 사용은 전임상 기록이 풍부합니다. 그러나 HNSCC를 치료하기 위해 임상에서 방사선 요법과 항-EGFR 요법의 결합이 성공적인 것으로 나타난 것은 Bonner 시험이 발표되기 전까지는 아니었습니다. 이 연구는 동시 방사선 요법과 함께 매주 제공되는 단일 제제 cetuximab 250mg/m2의 추가가 전체 생존 중앙값을 29개월에서 49개월로 개선했음을 보여주었습니다. 또한 무진행 생존 기간이 12개월에서 17.1개월로 개선되었습니다. 또한, 환자들은 점막염 비율의 차이 없이 요법을 견딜 수 있었습니다. 다른 독성도 주입 반응의 작은 위험과 일반적이지만 용량 제한이 없는 여드름 발진의 발생을 제외하고는 방사선 요법 단독과 유사했습니다.

Temsirolimus는 세포 성장과 증식을 조절하는 효소인 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 특정 억제제입니다. 템시롤리무스는 항암제의 새로운 작용기전인 mTOR의 억제를 통해 세포주기의 G1기에서 S기로의 진행을 막는다. 이것은 S-기가 세포 주기의 가장 방사선 저항성 단계를 나타내기 때문에 방사선과의 동시 치료에도 중요합니다.

Temsirolimus는 다양한 악성 종양의 치료를 위해 IV 또는 경구 투여용으로 제형화된 sirolimus(라파마이신)의 구조적 유사체입니다. Sirolimus는 항진균 및 항종양 특성뿐만 아니라 강력한 면역억제 특성을 갖는 것으로 나타났습니다. 그 작용 메커니즘은 부분적으로 세포내 세포질 단백질인 FK506(tacrolimus) 결합 단백질(FKBP)-12에 결합하는 결과입니다. FKBP-12에 결합된 시롤리무스 복합체는 mTOR의 활동을 차단합니다.

Cetuximab은 HNSCC 치료에 중요한 약제입니다. 그러나 그 성공은 악성 표현형을 상향 조절하고 지속시키는 원인이 될 수 있는 하류 신호 전달 분자에 의해 제한될 수 있습니다. MET 원발암 유전자 증폭은 HER3 의존 신호의 활성화를 통해 PI3K-Akt-mTOR 경로의 EGFR 독립적 활성화를 유도하는 것으로 가정되었습니다. 우리는 세포 증식 및 생존 시스템의 두 가지 주요 지점에서 HNC를 공격하면 HNC 세포 살상을 최대화하고 PI3K-Akt-mTOR 경로의 독립적인 활성화로 EGFR 억제를 우회할 수 있는 세포 하위 집단을 조사할 것이라고 가정합니다. cetuximab과 temsirolimus의 동시 사용은 EGF와 혈관 신생과 관련된 VEGF 경로 모두의 능동적 억제를 허용하며 실험 모델에서 볼 수 있는 상승 반응을 나타냅니다.

기존의 신장 또는 기능적 상태가 있는 환자(시스플라틴 투여를 방해함)가 표준 치료로 방사선과 동시에 세툭시맙을 투여받더라도 EGFR 억제제 내성이 발생하는 분명한 현상이 있습니다. 따라서 시너지 방식으로 PI3K 경로의 차단을 통해 EGFR 억제제 내성의 탈출 경로 중 하나를 표적으로 삼는 능력은 치료에 대한 높은 비율의 완전하고 지속적인 반응을 달성하기 위한 중요하고 새로운 방법을 제공합니다. 전통적인 화학 요법 제제를 견딜 수 있습니다.

기존의 신장 또는 기능적 상태가 없는 대부분의 환자에서 시스플라틴은 표준 치료로 간주됩니다. 그러나 백금과 방사선 조합의 무질병 생존율이 상대적으로 낮기 때문에 시스플라틴과 세툭시맙을 병용한 가속 방사선 요법의 RTOG(Radiation Therapy Oncology Group) 0522 3상 시험이 2009년 3월 완료되었습니다. 그 재판의 결과는 여전히 보류 중이지만, 그것이 발생에 가까웠다는 사실은 그것이 견딜 수 있는 요법이었다는 것을 나타냅니다.

시스플라틴을 받을 수 있는 환자의 경우 1상 연구에서 시스플라틴, 세툭시맙 및 방사선과 함께 템시롤리무스를 받게 됩니다. 종양 전문의가 시스플라틴을 투여할 수 없다고 판단한 환자의 경우, 이 1상 연구에서 별도의 팔에 세툭시맙 및 방사선과 함께 템시롤리무스를 투여받게 됩니다. 우리는 템시롤리무스의 최대 내약 용량을 1차 목표로 제시하고, 2차 목표는 이 두 가지 각 군에서 12개월째 무진행 생존을 조사할 것입니다.