Торисел в дополнение к стандартной химиотерапии с облучением при распространенном раке головы и шеи

Ежегодно диагностируется около 30 000 новых случаев местно-регионарно распространенной карциномы головы и шеи (HNC) и плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), для которых хирургическое вмешательство либо недостаточно, либо неэффективно, либо неосуществимо. Для этих пациентов лучевая терапия является основой лечения, часто с одновременной химиотерапией и/или одновременной терапией цетуксимабом. Лучевая терапия также широко применяется в послеоперационном периоде у пациентов с признаками высокого риска, предрасполагающими к рецидиву заболевания. Несмотря на достигнутый прогресс, у этих агрессивно леченных пациентов характерной чертой неудачи остается местно-регионарная недостаточность.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), член семейства рецепторных тирозинкиназ ErbB, аномально активируется почти при всех эпителиальных раковых заболеваниях, включая HNC. Почти все HNC, экспрессирующие высокие уровни EGFR, были связаны с плохими результатами. Лучевая терапия может привести к увеличению экспрессии EGFR в раковых клетках, и было показано, что блокада передачи сигналов EGFR повышает чувствительность клеток к ионизирующему излучению. Использование моноклональных антител, направленных против EGFR, имеет богатый доклинический опыт. Однако только после публикации исследования Bonner было показано, что комбинированная лучевая терапия плюс анти-EGFR терапия эффективна в клинике для лечения HNSCC. Это исследование показало, что добавление монотерапии цетуксимабом в дозе 250 мг/м2 еженедельно с одновременной лучевой терапией улучшило медиану общей выживаемости с 29 до 49 месяцев. Кроме того, выживаемость без прогрессирования заболевания увеличилась с 12 до 17,1 мес. Кроме того, пациенты могли переносить режим без различий в показателях мукозита. Другие виды токсичности также были сходны с лучевой терапией, за исключением небольшого риска инфузионных реакций и частого, но не ограничивающего дозы, возникновения угревой сыпи.

Темсиролимус является специфическим ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих, фермента, который регулирует рост и пролиферацию клеток. Темсиролимус предотвращает переход от фазы G1 к фазе S клеточного цикла за счет ингибирования mTOR, что является новым механизмом действия противоопухолевого препарата. Это также важно для одновременного лечения облучением, поскольку S-фаза представляет собой наиболее устойчивую к облучению фазу клеточного цикла.

Темсиролимус является структурным аналогом сиролимуса (рапамицина), который был разработан для внутривенного или перорального введения для лечения различных злокачественных новообразований. Было показано, что сиролимус обладает мощными иммунодепрессивными, а также противогрибковыми и противоопухолевыми свойствами. Его механизм действия частично обусловлен связыванием с внутриклеточным цитоплазматическим белком, белком, связывающим FK506 (такролимус) (FKBP)-12. Комплекс сиролимуса, связанный с FKBP-12, блокирует активность mTOR.

Цетуксимаб является важным средством для лечения HNSCC; однако его успех может быть ограничен нижестоящими сигнальными молекулами, которые могут усиливать регуляцию и вызывать сохранение злокачественного фенотипа. Было высказано предположение, что амплификация протоонкогена MET приводит к независимой от EGFR активации пути PI3K-Akt-mTOR посредством активации HER3-зависимой передачи сигналов. Мы предполагаем, что атака HNC в двух ключевых точках в системе клеточной пролиферации и выживания будет максимизировать уничтожение клеток HNC и уничтожать субпопуляции клеток, которые могут быть в состоянии обойти ингибирование EGFR с независимой активацией пути PI3K-Akt-mTOR. Одновременное применение цетуксимаба и темсиролимуса обеспечивает активное ингибирование как EGF, так и пути VEGF, связанного с ангиогенезом, с синергетическими ответами, наблюдаемыми в экспериментальных моделях.

Несмотря на то, что пациенты с ранее существовавшими почечными или функциональными заболеваниями, препятствующими введению цисплатина, получают цетуксимаб одновременно с лучевой терапией в качестве стандартного лечения, существует явный феномен развития резистентности к ингибиторам EGFR. Таким образом, способность нацеливаться на один из путей ускользания резистентности к ингибитору EGFR посредством блокады пути PI3K, возможно синергическим образом, обеспечивает важный и новый метод для достижения высоких показателей полного и стойкого ответа на лечение у пациентов, которые не могут переносимость традиционных химиотерапевтических средств.

У большинства пациентов, у которых ранее не было почечных или функциональных заболеваний, стандартом лечения считается цисплатин. Однако, учитывая относительно низкие показатели безрецидивной выживаемости при применении комбинаций препаратов платины и лучевой терапии, в марте 2009 г. было завершено исследование III фазы 0522 группы лучевой терапии онкологической группы по ускоренной лучевой терапии с цисплатином и цетуксимабом. Результаты этого испытания все еще ожидаются, хотя тот факт, что оно закрыто для накопления, указывает на то, что это был переносимый режим.

Пациенты, которые могут получать цисплатин, будут получать темсиролимус вместе с цисплатином, цетуксимабом и лучевой терапией в рамках исследования I фазы. Пациенты, которые, по мнению онколога, не могут получать цисплатин, будут получать темсиролимус вместе с цетуксимабом и лучевой терапией в отдельной группе в этой фазе исследования I. Мы покажем максимально переносимые дозы темсиролимуса в качестве основной цели, а второстепенной целью будет изучение выживаемости без прогрессирования через 12 месяцев в каждой из этих двух групп.