Torisel además de la quimioterapia estándar con radiación para el cáncer avanzado de cabeza y cuello

Cada año se diagnostican aproximadamente 30 000 casos nuevos de carcinoma de cabeza y cuello (HNC) local-regionalmente avanzado y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) para los que la cirugía es insuficiente, no curativa o no factible. Para estos pacientes, la radioterapia es el pilar del tratamiento, a menudo con el uso de quimioterapia simultánea y/o terapia simultánea con cetuximab. La radioterapia también se emplea comúnmente en el entorno posoperatorio para pacientes con características de alto riesgo que predisponen a la enfermedad recurrente. Aunque se han hecho progresos, el patrón prominente de fracaso entre estos pacientes tratados agresivamente sigue siendo el fracaso locorregional.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), un miembro de la familia ErbB de tirosina quinasas receptoras, se activa de manera anormal en casi todos los cánceres epiteliales, incluido el HNC. Casi todos los HNC que expresan altos niveles de EGFR se han asociado con malos resultados. La radioterapia puede conducir a una mayor expresión de EGFR en las células cancerosas, y se ha demostrado que el bloqueo de la señalización de EGFR sensibiliza las células a la radiación ionizante. El uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra EGFR tiene un rico historial preclínico. Sin embargo, no fue hasta la publicación del ensayo de Bonner que se demostró que la radioterapia combinada con la terapia anti-EGFR tenía éxito en la clínica para tratar el HNSCC. Este estudio mostró que la adición de 250 mg/m2 de cetuximab como agente único administrado semanalmente con radioterapia simultánea mejoró la mediana de supervivencia general de 29 a 49 meses. Además, la supervivencia libre de progresión mejoró de 12 a 17,1 meses. Además, los pacientes pudieron tolerar el régimen sin diferencias en las tasas de mucositis. Otras toxicidades también fueron similares a las de la radioterapia sola, con la excepción de un pequeño riesgo de reacciones a la infusión y la aparición común, pero no limitante de la dosis, de una erupción acneiforme.

Temsirolimus es un inhibidor específico de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), una enzima que regula el crecimiento y la proliferación celular. Temsirolimus previene la progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular a través de la inhibición de mTOR, que es un nuevo mecanismo de acción para un fármaco contra el cáncer. Esto también es importante para el tratamiento simultáneo con radiación, ya que la fase S representa la fase más resistente a la radiación del ciclo celular.

Temsirolimus es un análogo estructural de sirolimus (rapamicina) que ha sido formulado para administración IV u oral para el tratamiento de diversas neoplasias malignas. Sirolimus demostró tener potentes propiedades inmunosupresoras, así como antifúngicas y antitumorales. Su mecanismo de acción resulta en parte de la unión a una proteína citoplasmática intracelular, la proteína de unión FK506 (tacrolimus) (FKBP)-12. El complejo de sirolimus unido a FKBP-12 bloquea la actividad de mTOR.

Cetuximab es un agente importante en el tratamiento de HNSCC; sin embargo, su éxito puede estar limitado por moléculas de señalización aguas abajo que pueden regular al alza y hacer que persista el fenotipo maligno. Se ha planteado la hipótesis de que la amplificación del protooncogén MET conduce a la activación independiente de EGFR de la vía PI3K-Akt-mTOR a través de la activación de la señalización dependiente de HER3. Presumimos que atacar HNC en dos puntos clave en el sistema de supervivencia y proliferación celular maximizará la destrucción de células HNC e irradiará subpoblaciones de células que pueden evitar la inhibición de EGFR con la activación independiente de la vía PI3K-Akt-mTOR. El uso concomitante de cetuximab y temsirolimus permite la inhibición activa tanto de EGF como de la vía VEGF relacionada con la angiogénesis, con respuestas sinérgicas como se observa en modelos experimentales.

Aunque los pacientes que tienen condiciones renales o funcionales preexistentes, que impiden la administración de cisplatino, reciben cetuximab simultáneamente con radiación como tratamiento estándar, existe un fenómeno claro de desarrollo de resistencia al inhibidor de EGFR. Por lo tanto, la capacidad de dirigirse a una de las vías de escape de la resistencia al inhibidor de EGFR a través del bloqueo de la vía PI3K, posiblemente de forma sinérgica, proporciona un método importante y novedoso para lograr altas tasas de respuesta completa y duradera al tratamiento en pacientes que no pueden tolerar los agentes quimioterapéuticos tradicionales.

En la mayoría de los pacientes que no tienen condiciones renales o funcionales preexistentes, el cisplatino se considera el tratamiento estándar. Sin embargo, dadas las tasas relativamente bajas de supervivencia libre de enfermedad con combinaciones de platino y radiación, el ensayo de fase III del Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG) 0522 de una combinación de radioterapia acelerada con cisplatino y cetuximab se completó en marzo de 2009. Los resultados de ese juicio aún están pendientes, aunque el hecho de que se cerrara a devengo indica que fue un régimen tolerable.

En los pacientes que pueden recibir cisplatino, recibirán temsirolimus junto con cisplatino, cetuximab y radiación en un estudio de fase I. En los pacientes que el médico oncólogo considere que no pueden recibir cisplatino, recibirán temsirolimus junto con cetuximab y radiación en un brazo separado en este estudio de fase I. Mostraremos las dosis máximas toleradas de temsirolimus como objetivo principal, con un objetivo secundario de examinar la supervivencia libre de progresión a los 12 meses en cada uno de estos dos brazos.