Torisel in aggiunta alla chemioterapia standard con radiazioni per il cancro avanzato della testa e del collo

Ogni anno vengono diagnosticati circa 30.000 nuovi casi di carcinoma della testa e del collo (HNC) localmente-regionale avanzato e di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) per i quali la chirurgia è insufficiente, non curativa o non fattibile. Per questi pazienti, la radioterapia è il cardine del trattamento spesso con l'uso concomitante di chemioterapia e/o terapia concomitante con cetuximab. La radioterapia è anche comunemente impiegata nel contesto post-operatorio per i pazienti con caratteristiche ad alto rischio che predispongono alla malattia ricorrente. Sebbene siano stati compiuti progressi, il principale modello di fallimento tra questi pazienti trattati in modo aggressivo rimane il fallimento loco-regionale.

Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), un membro della famiglia ErbB dei recettori tirosina chinasi, è attivato in modo anomalo in quasi tutti i tumori epiteliali, incluso l'HNC. Quasi tutti gli HNC che esprimono alti livelli di EGFR sono stati associati a scarsi risultati. La radioterapia può portare a una maggiore espressione di EGFR nelle cellule tumorali e il blocco della segnalazione di EGFR ha dimostrato di sensibilizzare le cellule alle radiazioni ionizzanti. L'uso di anticorpi monoclonali diretti contro l'EGFR ha una ricca documentazione preclinica. Tuttavia, non è stato fino alla pubblicazione dello studio Bonner che la radioterapia combinata più la terapia anti-EGFR si è dimostrata efficace in clinica per il trattamento dell'HNSCC. Questo studio ha mostrato che l'aggiunta di un singolo agente cetuximab 250 mg/m2 somministrato settimanalmente con radioterapia concomitante ha migliorato la sopravvivenza globale mediana da 29 a 49 mesi. Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione è migliorata da 12 a 17,1 mesi. Inoltre, i pazienti sono stati in grado di tollerare il regime senza differenze nei tassi di mucosite. Anche altre tossicità erano simili alla radioterapia da sola, con l'eccezione di un piccolo rischio di reazioni all'infusione e della comparsa comune, ma non dose-limitante, di rash acneiforme.

Temsirolimus è un inibitore specifico del target dei mammiferi della rapamicina (mTOR), un enzima che regola la crescita e la proliferazione cellulare. Temsirolimus previene la progressione dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare attraverso l'inibizione di mTOR, che è un nuovo meccanismo d'azione per un farmaco antitumorale. Questo è importante anche per il trattamento concomitante con radiazioni, poiché la fase S rappresenta la fase più resistente alle radiazioni del ciclo cellulare.

Il temsirolimus è un analogo strutturale del sirolimus (rapamicina) che è stato formulato per somministrazione endovenosa o orale per il trattamento di vari tumori maligni. Sirolimus ha dimostrato di possedere potenti proprietà immunosoppressive, antimicotiche e antitumorali. Il suo meccanismo d'azione deriva in parte dal legame con una proteina citoplasmatica intracellulare, la proteina legante FK506 (tacrolimus) (FKBP)-12. Il complesso di sirolimus legato a FKBP-12 blocca l'attività di mTOR.

Il cetuximab è un agente importante nel trattamento dell'HNSCC; tuttavia il suo successo può essere limitato da molecole di segnalazione a valle che possono aumentare la regolazione e causare la persistenza del fenotipo maligno. È stato ipotizzato che l'amplificazione del proto-oncogene MET porti all'attivazione indipendente dall'EGFR della via PI3K-Akt-mTOR attraverso l'attivazione della segnalazione dipendente da HER3. Ipotizziamo che attaccare l'HNC in due punti chiave nel sistema di proliferazione e sopravvivenza cellulare massimizzerà l'uccisione delle cellule HNC e irraderà le sottopopolazioni di cellule che potrebbero essere in grado di bypassare l'inibizione dell'EGFR con l'attivazione indipendente del percorso PI3K-Akt-mTOR. L'uso concomitante di cetuximab e temsirolimus consente l'inibizione attiva sia dell'EGF, sia della via del VEGF correlata all'angiogenesi, con risposte sinergiche come osservato nei modelli sperimentali.

Sebbene i pazienti che hanno condizioni renali o funzionali preesistenti - che impediscono la somministrazione di cisplatino - ricevano cetuximab in concomitanza con le radiazioni come standard di cura, esiste un chiaro fenomeno dello sviluppo della resistenza agli inibitori dell'EGFR. Pertanto, la capacità di mirare a una delle vie di fuga della resistenza agli inibitori dell'EGFR tramite il blocco della via PI3K, possibilmente in modo sinergico, fornisce un metodo importante e innovativo per ottenere tassi elevati di risposta completa e duratura al trattamento in pazienti che non sono in grado di tollerare i tradizionali agenti chemioterapici.

Nella maggior parte dei pazienti che non presentano condizioni renali o funzionali preesistenti, il cisplatino è considerato lo standard di cura. Tuttavia, dati i tassi relativamente bassi di sopravvivenza libera da malattia con combinazioni di platino e radiazioni, lo studio di fase III del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0522 di una combinazione di radioterapia accelerata con cisplatino e cetuximab è stato completato nel marzo 2009. I risultati di quel processo sono ancora in attesa, sebbene il fatto che sia stato chiuso per maturazione indica che si trattava di un regime tollerabile.

Nei pazienti che possono ricevere cisplatino, riceveranno temsirolimus insieme a cisplatino, cetuximab e radiazioni in uno studio di fase I. Nei pazienti giudicati dall'oncologo medico non in grado di ricevere cisplatino, riceveranno temsirolimus insieme a cetuximab e radiazioni in un braccio separato in questa fase I dello studio. Mostreremo le dosi massime tollerate di temsirolimus come obiettivo primario, con un obiettivo secondario di esaminare la sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi in ciascuno di questi due bracci.