Torisel en plus de la chimiothérapie standard avec radiothérapie pour le cancer avancé de la tête et du cou

Environ 30 000 nouveaux cas de carcinome de la tête et du cou (HNC) et de carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) sont diagnostiqués chaque année pour lesquels la chirurgie est insuffisante, non curative ou impossible. Pour ces patients, la radiothérapie est le pilier du traitement, souvent avec l'utilisation concomitante d'une chimiothérapie et/ou d'un traitement concomitant par le cétuximab. La radiothérapie est également couramment utilisée dans le cadre postopératoire pour les patients présentant des caractéristiques à haut risque prédisposant à une maladie récurrente. Bien que des progrès aient été réalisés, le schéma prédominant d'échec chez ces patients traités de manière agressive reste l'échec loco-régional.

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), un membre de la famille ErbB des récepteurs tyrosine kinases, est anormalement activé dans presque tous les cancers épithéliaux, y compris le HNC. Presque tous les HNC exprimant des niveaux élevés d'EGFR ont été associés à de mauvais résultats. La radiothérapie peut entraîner une expression accrue de l'EGFR dans les cellules cancéreuses, et il a été démontré que le blocage de la signalisation de l'EGFR sensibilise les cellules aux rayonnements ionisants. L'utilisation d'anticorps monoclonaux dirigés contre l'EGFR a un riche dossier préclinique. Cependant, ce n'est qu'à la publication de l'essai Bonner que la radiothérapie combinée à la thérapie anti-EGFR s'est avérée efficace en clinique pour traiter le HNSCC. Cette étude a montré que l'ajout du cetuximab en monothérapie à 250 mg/m2 administré chaque semaine avec une radiothérapie concomitante améliorait la survie globale médiane de 29 à 49 mois. De plus, la survie sans progression a été améliorée de 12 à 17,1 mois. De plus, les patients ont pu tolérer le régime sans différence dans les taux de mucosite. D'autres toxicités étaient également similaires à la radiothérapie seule, à l'exception d'un faible risque de réactions à la perfusion et de la survenue courante - mais non limitante de la dose - d'une éruption acnéiforme.

Le temsirolimus est un inhibiteur spécifique de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), une enzyme qui régule la croissance et la prolifération cellulaire. Le temsirolimus empêche la progression de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire par inhibition de mTOR, qui est un nouveau mécanisme d'action pour un médicament anticancéreux. Ceci est également important pour un traitement simultané avec des radiations, puisque la phase S représente la phase la plus résistante aux radiations du cycle cellulaire.

Le temsirolimus est un analogue structurel du sirolimus (rapamycine) qui a été formulé pour une administration IV ou orale pour le traitement de diverses tumeurs malignes. Il a été démontré que le sirolimus possède de puissantes propriétés immunosuppressives ainsi que des propriétés antifongiques et antitumorales. Son mécanisme d'action résulte en partie de la liaison à une protéine cytoplasmique intracellulaire, la protéine de liaison FK506 (tacrolimus) (FKBP)-12. Le complexe de sirolimus lié à FKBP-12 bloque l'activité de mTOR.

Le cétuximab est un agent important dans le traitement du HNSCC ; cependant, son succès peut être limité par des molécules de signalisation en aval qui peuvent réguler positivement et provoquer la persistance du phénotype malin. On a émis l'hypothèse que l'amplification du proto-oncogène MET conduisait à une activation indépendante de l'EGFR de la voie PI3K-Akt-mTOR par l'activation de la signalisation dépendante de HER3. Nous émettons l'hypothèse que l'attaque de HNC à deux points clés du système de prolifération et de survie cellulaire maximisera la destruction des cellules HNC et irradiera les sous-populations de cellules susceptibles de contourner l'inhibition de l'EGFR avec une activation indépendante de la voie PI3K-Akt-mTOR. L'utilisation concomitante de cetuximab et de temsirolimus permet une inhibition active à la fois de l'EGF et de la voie du VEGF liée à l'angiogenèse, avec des réponses synergiques comme on le voit dans les modèles expérimentaux.

Bien que les patients qui ont des conditions rénales ou fonctionnelles préexistantes - empêchant l'administration de cisplatine - reçoivent le cétuximab en même temps que la radiothérapie comme norme de soins, il existe un phénomène clair de développement de la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR. Par conséquent, la capacité de cibler l'une des voies d'échappement de la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR via le blocage de la voie PI3K, éventuellement de manière synergique, fournit une méthode importante et nouvelle pour obtenir des taux élevés de réponse complète et durable au traitement chez les patients incapables tolérer les agents chimiothérapeutiques traditionnels.

Chez la plupart des patients qui n'ont pas d'affections rénales ou fonctionnelles préexistantes, le cisplatine est considéré comme la norme de soins. Cependant, étant donné les taux relativement faibles de survie sans maladie avec les combinaisons de platine et de radiothérapie, l'essai de phase III 0522 du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) d'une combinaison de radiothérapie accélérée avec le cisplatine et le cétuximab a été achevé en mars 2009. Les résultats de cet essai sont toujours attendus, bien que le fait qu'il soit fermé à la comptabilité d'exercice indique qu'il s'agissait d'un régime tolérable.

Chez les patients pouvant recevoir du cisplatine, ils recevront du temsirolimus avec du cisplatine, du cetuximab et une radiothérapie dans une étude de phase I. Chez les patients jugés par l'oncologue médical comme étant incapables de recevoir du cisplatine, ils recevront du temsirolimus avec du cetuximab et une radiothérapie dans un bras séparé dans cette étude de phase I. Nous montrerons les doses maximales tolérées de temsirolimus comme objectif principal, avec comme objectif secondaire d'examiner la survie sans progression à 12 mois dans chacun de ces deux bras.