Torisel utöver standardkemoterapi med strålning för avancerad huvud- och halscancer

Cirka 30 000 nya fall av lokalt regionalt avancerad huvud- och halskarcinom (HNC) och skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) diagnostiseras varje år för vilka operation antingen är otillräcklig, icke-kurativ eller inte möjlig. För dessa patienter är strålbehandling grundpelaren i behandlingen, ofta med användning av samtidig kemoterapi och/eller samtidig cetuximabbehandling. Strålbehandling används också ofta i den postoperativa miljön för patienter med högriskegenskaper som predisponerar för återkommande sjukdom. Även om framsteg har gjorts, förblir det framträdande mönstret av misslyckande bland dessa aggressivt behandlade patienter lokoregionalt misslyckande.

Den epidermala tillväxtfaktorreceptorn (EGFR), en medlem av ErbB-familjen av receptortyrosinkinaser, är onormalt aktiverad i nästan alla epiteliala cancerformer, inklusive HNC. Nästan alla HNC som uttrycker höga nivåer av EGFR har associerats med dåliga resultat. Strålbehandling kan leda till ökat uttryck av EGFR i cancerceller, och blockad av EGFR-signalering har visat sig sensibilisera celler för joniserande strålning. Användningen av monoklonala antikroppar riktade mot EGFR har en rik preklinisk historik. Det var dock inte förrän publiceringen av Bonner-studien som kombinerad strålbehandling plus anti-EGFR-terapi visade sig vara framgångsrika på kliniken för att behandla HNSCC. Denna studie visade att tillägget av cetuximab 250 mg/m2 som engångsmedel givet veckovis med samtidig strålbehandling förbättrade den totala medianöverlevnaden från 29 till 49 månader. Dessutom förbättrades den progressionsfria överlevnaden från 12 till 17,1 månader. Dessutom kunde patienterna tolerera kuren utan skillnad i frekvens av mukosit. Andra toxiciteter liknade också strålbehandling enbart, med undantag för en liten risk för infusionsreaktioner, och den vanliga - men icke-dosbegränsande - förekomsten av acneiforma utslag.

Temsirolimus är en specifik hämmare av däggdjursmålet rapamycin (mTOR), ett enzym som reglerar celltillväxt och proliferation. Temsirolimus förhindrar progression från G1-fasen till S-fasen av cellcykeln genom hämning av mTOR, som är en ny verkningsmekanism för ett läkemedel mot cancer. Detta är också viktigt för samtidig behandling med strålning, eftersom S-fasen representerar den mest strålningsresistenta fasen i cellcykeln.

Temsirolimus är en strukturell analog av sirolimus (rapamycin) som har formulerats för IV eller oral administrering för behandling av olika maligniteter. Sirolimus har visat sig ha potenta immunsuppressiva samt antifungala och antitumöregenskaper. Dess verkningsmekanism beror delvis på bindning till ett intracellulärt cytoplasmatiskt protein, FK506 (takrolimus) bindande protein (FKBP)-12. Komplexet av sirolimus bundet till FKBP-12 blockerar aktiviteten av mTOR.

Cetuximab är ett viktigt medel vid behandling av HNSCC; dess framgång kan dock begränsas av nedströms signalmolekyler som kan uppreglera och få den maligna fenotypen att bestå. MET proto-onkogen amplifiering har antagits leda till EGFR-oberoende aktivering av PI3K-Akt-mTOR-vägen genom aktivering av HER3-beroende signalering. Vi antar att att attackera HNC vid två nyckelpunkter i det cellulära proliferations- och överlevnadssystemet kommer att maximera HNC-celldöd och bestråla subpopulationer av celler som kanske kan kringgå EGFR-hämningen med oberoende aktivering av PI3K-Akt-mTOR-vägen. Samtidig användning av cetuximab och temsirolimus tillåter aktiv hämning av både EGF och VEGF-reaktionsvägen relaterad till angiogenes, med synergistiska svar som ses i experimentella modeller.

Även om patienter som har redan existerande njur- eller funktionsproblem - som förhindrar administrering av cisplatin - får cetuximab samtidigt med strålning som standardvård, finns det ett tydligt fenomen med utveckling av resistens mot EGFR-hämmare. Därför ger förmågan att rikta in sig på en av flyktvägarna för EGFR-hämmarresistens via blockad av PI3K-vägen, möjligen på ett synergistiskt sätt, en viktig och ny metod för att uppnå höga nivåer av fullständigt och varaktigt svar på behandling hos patienter som inte kan att tolerera traditionella kemoterapeutiska medel.

Hos de flesta patienter som inte har redan existerande njur- eller funktionsproblem anses cisplatin vara standardvården. Med tanke på de relativt låga nivåerna av sjukdomsfri överlevnad med platina- och strålningskombinationer slutfördes emellertid Fas III-studien för Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0522 av en kombination av accelererad strålbehandling med cisplatin och cetuximab för att inverka i mars 2009. Resultaten av den prövningen är fortfarande oavgjorda, även om det faktum att den stängdes för periodisering tyder på att det var en tolerabel behandling.

Hos patienter som kan få cisplatin kommer de att få temsirolimus tillsammans med cisplatin, cetuximab och strålning i en fas I-studie. Hos patienter som av den medicinska onkologen bedöms som oförmögna att få cisplatin kommer de att få temsirolimus tillsammans med cetuximab och strålning i en separat arm i denna fas I-studie. Vi kommer att visa de maximalt tolererade doserna av temsirolimus som ett primärt mål, med ett sekundärt mål att undersöka progressionsfri överlevnad efter 12 månader i var och en av dessa två armar.