Torisel i tillegg til standard kjemoterapi med stråling for avansert hode- og nakkekreft

Omtrent 30 000 nye tilfeller av lokalt-regionalt avansert hode- og halskarsinom (HNC) og plateepitelkarsinom i hode og nakke (HNSCC) blir diagnostisert hvert år der kirurgi enten er utilstrekkelig, ikke-kurativ eller ikke mulig. For disse pasientene er strålebehandling bærebjelken i behandlingen, ofte ved bruk av samtidig kjemoterapi og/eller samtidig cetuximabbehandling. Strålebehandling er også ofte brukt i postoperativ setting for pasienter med høyrisikofunksjoner som disponerer for tilbakevendende sykdom. Selv om det er gjort fremskritt, forblir det fremtredende mønsteret av svikt blant disse aggressivt behandlede pasientene lokoregional svikt.

Den epidermale vekstfaktorreseptoren (EGFR), et medlem av ErbB-familien av reseptortyrosinkinaser, er unormalt aktivert i nesten alle epitelkreftformer, inkludert HNC. Nesten alle HNC som uttrykker høye nivåer av EGFR har vært assosiert med dårlige resultater. Strålebehandling kan føre til økt ekspresjon av EGFR i kreftceller, og blokkering av EGFR-signalering har vist seg å sensibilisere celler for ioniserende stråling. Bruken av monoklonale antistoffer rettet mot EGFR har en rik preklinisk rekord. Det var imidlertid ikke før publiseringen av Bonner-studien at kombinert strålebehandling pluss anti-EGFR-terapi ble vist å være vellykket i klinikken for å behandle HNSCC. Denne studien viste at tillegg av enkeltmiddel cetuximab 250 mg/m2 gitt ukentlig med samtidig strålebehandling forbedret median total overlevelse fra 29 til 49 måneder. Videre ble progresjonsfri overlevelse forbedret fra 12 til 17,1 måneder. I tillegg var pasientene i stand til å tolerere regimet uten forskjell i forekomst av mukositt. Andre toksisiteter var også lik strålebehandling alene, med unntak av en liten risiko for infusjonsreaksjoner, og den vanlige - men ikke-dosebegrensende - forekomsten av akneiformt utslett.

Temsirolimus er en spesifikk hemmer av pattedyrmålet rapamycin (mTOR), et enzym som regulerer cellevekst og spredning. Temsirolimus forhindrer progresjon fra G1-fasen til S-fasen av cellesyklusen gjennom hemming av mTOR, som er en ny virkningsmekanisme for et kreftmedisin. Dette er også viktig for samtidig behandling med stråling, siden S-fasen representerer den mest strålingsbestandige fasen i cellesyklusen.

Temsirolimus er en strukturell analog av sirolimus (rapamycin) som er formulert for IV eller oral administrering for behandling av ulike maligniteter. Sirolimus ble vist å ha kraftige immunsuppressive samt antifungale og antitumoregenskaper. Virkningsmekanismen skyldes delvis binding til et intracellulært cytoplasmatisk protein, FK506 (takrolimus) bindende protein (FKBP)-12. Komplekset av sirolimus bundet til FKBP-12 blokkerer aktiviteten til mTOR.

Cetuximab er et viktig middel i behandlingen av HNSCC; suksessen kan imidlertid begrenses av nedstrøms signalmolekyler som kan oppregulere og føre til at den ondartede fenotypen vedvarer. MET proto-onkogen-amplifisering har blitt antatt å føre til EGFR-uavhengig aktivering av PI3K-Akt-mTOR-veien gjennom aktivering av HER3-avhengig signalering. Vi antar at å angripe HNC på to nøkkelpunkter i det cellulære proliferasjons- og overlevelsessystemet vil maksimere HNC-celledrap og utstråle subpopulasjoner av celler som kan være i stand til å omgå EGFR-hemmingen med uavhengig aktivering av PI3K-Akt-mTOR-veien. Samtidig bruk av cetuximab og temsirolimus tillater aktiv hemming av både EGF og VEGF-reaksjonsveien relatert til angiogenese, med synergistiske responser som sett i eksperimentelle modeller.

Selv om pasienter som har eksisterende nyre- eller funksjonstilstander - som forhindrer administrering av cisplatin - får cetuximab samtidig med stråling som standardbehandling, er det et klart fenomen med utvikling av EGFR-hemmerresistens. Derfor gir evnen til å målrette en av rømningsveiene for EGFR-hemmerresistens via blokkering av PI3K-banen, muligens på en synergistisk måte, en viktig og ny metode for å oppnå høye rater av fullstendig og varig respons på behandling hos pasienter som ikke er i stand til å tolerere tradisjonelle kjemoterapeutiske midler.

Hos de fleste pasienter som ikke har eksisterende nyre- eller funksjonstilstander, anses cisplatin som standardbehandling. Men gitt de relativt dårlige frekvensene for sykdomsfri overlevelse med platina- og strålingskombinasjoner, ble Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0522 fase III-studie av en kombinasjon av akselerert strålebehandling med cisplatin og cetuximab fullført for å påløpe i mars 2009. Resultatene av den rettssaken er fortsatt avventende, selv om det faktum at den stengte for opptjening indikerer at det var en tolerabel diett.

Hos pasienter som kan få cisplatin vil de få temsirolimus sammen med cisplatin, cetuximab og stråling i en fase I-studie. Hos pasienter som av den medisinske onkologen vurderes å være ute av stand til å motta cisplatin, vil de få temsirolimus sammen med cetuximab og stråling i en egen arm i denne fase I-studien. Vi vil vise maksimalt tolererte doser av temsirolimus som et primært mål, med et sekundært mål om å undersøke progresjonsfri overlevelse ved 12 måneder i hver av disse to armene.