Torisel em adição à quimioterapia padrão com radiação para câncer avançado de cabeça e pescoço

Aproximadamente 30.000 novos casos de carcinoma de cabeça e pescoço (CCP) local-regionalmente avançado e carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC) são diagnosticados a cada ano para os quais a cirurgia é insuficiente, não curativa ou inviável. Para esses pacientes, a radioterapia é a base do tratamento, muitas vezes com o uso concomitante de quimioterapia e/ou terapia concomitante com cetuximabe. A radioterapia também é comumente empregada no pós-operatório de pacientes com características de alto risco que predispõem à doença recorrente. Embora tenha havido progresso, o padrão proeminente de falha entre esses pacientes tratados agressivamente continua sendo a falha locorregional.

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), um membro da família ErbB de receptor de tirosina quinase, é anormalmente ativado em quase todos os cânceres epiteliais, incluindo HNC. Quase todos os HNC que expressam altos níveis de EGFR foram associados a resultados ruins. A radioterapia pode levar ao aumento da expressão de EGFR em células cancerígenas, e o bloqueio da sinalização de EGFR demonstrou sensibilizar as células à radiação ionizante. O uso de anticorpos monoclonais dirigidos contra EGFR tem um rico histórico pré-clínico. No entanto, não foi até a publicação do estudo de Bonner que a combinação de radioterapia e terapia anti-EGFR demonstrou ser bem-sucedida na clínica para tratar HNSCC. Este estudo mostrou que a adição de agente único cetuximabe 250 mg/m2 administrado semanalmente com radioterapia concomitante melhorou a sobrevida global média de 29 para 49 meses. Além disso, a sobrevida livre de progressão melhorou de 12 para 17,1 meses. Além disso, os pacientes foram capazes de tolerar o regime sem diferença nas taxas de mucosite. Outras toxicidades também foram semelhantes à radioterapia isolada, com exceção de um pequeno risco de reações à infusão e a ocorrência comum - mas não limitante da dose - de erupção cutânea acneiforme.

O temsirolimus é um inibidor específico do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), uma enzima que regula o crescimento e a proliferação celular. O temsirolimus impede a progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular por meio da inibição de mTOR, que é um novo mecanismo de ação para uma droga anticancerígena. Isso também é importante para o tratamento concomitante com radiação, uma vez que a fase S representa a fase mais resistente à radiação do ciclo celular.

O temsirolimus é um análogo estrutural do sirolimus (rapamicina) que foi formulado para administração IV ou oral para o tratamento de várias malignidades. Sirolimo demonstrou ter potentes propriedades imunossupressoras, antifúngicas e antitumorais. Seu mecanismo de ação resulta em parte da ligação a uma proteína citoplasmática intracelular, a proteína de ligação FK506 (tacrolimus) (FKBP)-12. O complexo de sirolimus ligado ao FKBP-12 bloqueia a atividade do mTOR.

Cetuximab é um agente importante no tratamento de HNSCC; no entanto, seu sucesso pode ser limitado por moléculas de sinalização a jusante que podem regular positivamente e fazer com que o fenótipo maligno persista. Acredita-se que a amplificação do proto-oncogene MET leve à ativação independente de EGFR da via PI3K-Akt-mTOR por meio da ativação da sinalização dependente de HER3. Nossa hipótese é que atacar HNC em dois pontos-chave no sistema de proliferação e sobrevivência celular maximizará a morte de células HNC e irradiará subpopulações de células que podem contornar a inibição de EGFR com ativação independente da via PI3K-Akt-mTOR. O uso concomitante de cetuximab e temsirolimus permite inibição ativa tanto do EGF, como da via VEGF relacionada com a angiogénese, com respostas sinérgicas observadas em modelos experimentais.

Embora pacientes com condições renais ou funcionais pré-existentes - impedindo a administração de cisplatina - recebam cetuximabe concomitantemente com radiação como padrão de tratamento, há um claro fenômeno de desenvolvimento de resistência ao inibidor de EGFR. Portanto, a capacidade de atingir uma das vias de escape da resistência ao inibidor de EGFR por meio do bloqueio da via PI3K, possivelmente de maneira sinérgica, fornece um método importante e inovador para alcançar altas taxas de resposta completa e duradoura ao tratamento em pacientes incapazes tolerar agentes quimioterápicos tradicionais.

Na maioria dos pacientes que não apresentam condições renais ou funcionais preexistentes, a cisplatina é considerada o tratamento padrão. No entanto, dadas as taxas relativamente baixas de sobrevida livre de doença com combinações de platina e radiação, o estudo de fase III do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0522 de uma combinação de radioterapia acelerada com cisplatina e cetuximabe foi concluído em março de 2009. Os resultados desse julgamento ainda estão pendentes, embora o fato de ter fechado para acumular indique que era um regime tolerável.

Em pacientes que podem receber cisplatina, eles receberão temsirolimus junto com cisplatina, cetuximabe e radiação em um estudo de fase I. Em pacientes julgados pelo médico oncologista como incapazes de receber cisplatina, eles receberão temsirolimus junto com cetuximabe e radiação em um braço separado neste estudo de fase I. Mostraremos as doses máximas toleradas de temsirolimus como objetivo primário, com objetivo secundário de examinar a sobrevida livre de progressão em 12 meses em cada um desses dois braços.