Torisel als aanvulling op standaardchemotherapie met bestraling voor gevorderde hoofd-halskanker

Jaarlijks worden ongeveer 30.000 nieuwe gevallen van lokaal-regionaal gevorderd hoofd-halscarcinoom (HNC) en hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) gediagnosticeerd waarvoor een operatie onvoldoende, niet-curatief of niet haalbaar is. Voor deze patiënten is radiotherapie de steunpilaar van de behandeling, vaak met het gebruik van gelijktijdige chemotherapie en/of gelijktijdige cetuximab-therapie. Bestralingstherapie wordt ook vaak gebruikt in de postoperatieve setting voor patiënten met kenmerken met een hoog risico die vatbaar zijn voor terugkerende ziekte. Hoewel er vooruitgang is geboekt, blijft het prominente patroon van falen bij deze agressief behandelde patiënten locoregionaal falen.

De epidermale groeifactorreceptor (EGFR), een lid van de ErbB-familie van receptortyrosinekinasen, wordt abnormaal geactiveerd bij bijna alle epitheliale kankers, waaronder HNC. Bijna alle HNC die hoge niveaus van EGFR tot expressie brengen, zijn in verband gebracht met slechte resultaten. Bestralingstherapie kan leiden tot verhoogde expressie van EGFR in kankercellen, en het is aangetoond dat blokkade van EGFR-signalering cellen gevoelig maakt voor ioniserende straling. Het gebruik van monoklonale antilichamen gericht tegen EGFR heeft een rijke preklinische staat van dienst. Het was echter pas bij de publicatie van de Bonner-studie dat de combinatie van radiotherapie plus anti-EGFR-therapie in de kliniek succesvol bleek te zijn voor de behandeling van HNSCC. Deze studie toonde aan dat de toevoeging van monotherapie cetuximab 250 mg/m2 wekelijks gegeven met gelijktijdige bestralingstherapie de mediane totale overleving verbeterde van 29 naar 49 maanden. Bovendien werd de progressievrije overleving verbeterd van 12 naar 17,1 maanden. Bovendien konden de patiënten het regime verdragen zonder verschil in de mate van mucositis. Andere toxiciteiten waren ook vergelijkbaar met radiotherapie alleen, met uitzondering van een klein risico op infusiereacties en het veel voorkomende - maar niet dosisbeperkende - optreden van een acneïforme huiduitslag.

Temsirolimus is een specifieke remmer van het zoogdierdoel van rapamycine (mTOR), een enzym dat de celgroei en proliferatie reguleert. Temsirolimus verhindert progressie van de G1-fase naar de S-fase van de celcyclus door remming van mTOR, een nieuw werkingsmechanisme voor een geneesmiddel tegen kanker. Dit is ook belangrijk voor gelijktijdige behandeling met straling, aangezien de S-fase de meest stralingsbestendige fase van de celcyclus vertegenwoordigt.

Temsirolimus is een structureel analoog van sirolimus (rapamycine) dat is geformuleerd voor intraveneuze of orale toediening voor de behandeling van verschillende maligniteiten. Van sirolimus is aangetoond dat het zowel krachtige immunosuppressieve als antischimmel- en antitumoreigenschappen heeft. Het werkingsmechanisme is gedeeltelijk het gevolg van binding aan een intracellulair cytoplasmatisch eiwit, FK506 (tacrolimus) bindend eiwit (FKBP)-12. Het aan FKBP-12 gebonden sirolimuscomplex blokkeert de activiteit van mTOR.

Cetuximab is een belangrijk middel bij de behandeling van HNSCC; het succes ervan kan echter worden beperkt door stroomafwaartse signaalmoleculen die omhoog kunnen reguleren en ervoor kunnen zorgen dat het kwaadaardige fenotype blijft bestaan. Er wordt verondersteld dat MET-proto-oncogenamplificatie leidt tot EGFR-onafhankelijke activering van de PI3K-Akt-mTOR-route door activering van HER3-afhankelijke signalering. We veronderstellen dat het aanvallen van HNC op twee sleutelpunten in het cellulaire proliferatie- en overlevingssysteem het doden van HNC-cellen zal maximaliseren en subpopulaties van cellen zal bestralen die mogelijk de EGFR-remming kunnen omzeilen met onafhankelijke activering van de PI3K-Akt-mTOR-route. Het gelijktijdige gebruik van cetuximab en temsirolimus maakt actieve remming mogelijk van zowel EGF als de VEGF-route gerelateerd aan angiogenese, met synergetische reacties zoals gezien in experimentele modellen.

Hoewel patiënten met reeds bestaande nier- of functionele aandoeningen - die de toediening van cisplatine voorkomen - cetuximab gelijktijdig met bestraling als standaardbehandeling krijgen, is er een duidelijk fenomeen van de ontwikkeling van resistentie tegen EGFR-remmers. Daarom biedt het vermogen om een ​​van de ontsnappingsroutes van EGFR-remmerresistentie te richten via blokkade van de PI3K-route, mogelijk op synergetische wijze, een belangrijke en nieuwe methode om hoge percentages van volledige en duurzame respons op behandeling te bereiken bij patiënten die niet in staat zijn om traditionele chemotherapeutica te verdragen.

Bij de meeste patiënten die geen reeds bestaande nier- of functionele aandoeningen hebben, wordt cisplatine als de standaardbehandeling beschouwd. Gezien de relatief lage ziektevrije overlevingspercentages met combinaties van platina en bestraling, werd de fase III-studie van de Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0522 van een combinatie van versnelde bestralingstherapie met cisplatine en cetuximab echter in maart 2009 afgerond. De resultaten van die proef zijn nog in behandeling, hoewel het feit dat het gesloten was voor opbouw aangeeft dat het een aanvaardbaar regime was.

Patiënten die cisplatine kunnen krijgen, krijgen in een fase I-onderzoek temsirolimus samen met cisplatine, cetuximab en bestraling. Patiënten die door de medisch oncoloog worden beoordeeld als niet in staat om cisplatine te krijgen, krijgen in deze fase I-studie temsirolimus samen met cetuximab en bestraling in een aparte arm. We zullen de maximaal getolereerde doses temsirolimus als primair doel tonen, met als secundair doel het onderzoeken van de progressievrije overleving na 12 maanden in elk van deze twee armen.