Torisel jako doplněk ke standardní chemoterapii s ozařováním pro pokročilou rakovinu hlavy a krku

Každý rok je diagnostikováno přibližně 30 000 nových případů lokálně-regionálně pokročilého karcinomu hlavy a krku (HNC) a spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (HNSCC), u kterých je operace buď nedostatečná, neléčitelná nebo neproveditelná. U těchto pacientů je radiační terapie základem léčby, často s použitím souběžné chemoterapie a/nebo souběžné terapie cetuximabem. Radiační terapie se také běžně používá v pooperačním prostředí u pacientů s vysoce rizikovými rysy predisponujícími k recidivám onemocnění. Přestože bylo dosaženo pokroku, hlavním vzorem selhání u těchto agresivně léčených pacientů zůstává lokoregionální selhání.

Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), člen rodiny ErbB receptorových tyrosinkináz, je abnormálně aktivován téměř u všech epiteliálních rakovin, včetně HNC. Téměř všechny HNC exprimující vysoké hladiny EGFR byly spojeny se špatnými výsledky. Radiační terapie může vést ke zvýšené expresi EGFR v rakovinných buňkách a bylo prokázáno, že blokáda signalizace EGFR senzibilizuje buňky k ionizujícímu záření. Použití monoklonálních protilátek namířených proti EGFR má bohatý preklinický záznam. Až zveřejnění Bonnerovy studie však ukázalo, že kombinovaná radioterapie plus terapie anti-EGFR byla na klinice při léčbě HNSCC úspěšná. Tato studie ukázala, že přidání cetuximabu v monoterapii 250 mg/m2 podávaného týdně se souběžnou radioterapií zlepšilo medián celkového přežití z 29 na 49 měsíců. Kromě toho se zlepšilo přežití bez progrese z 12 na 17,1 měsíce. Kromě toho byli pacienti schopni tolerovat režim bez rozdílu ve výskytu mukozitidy. Ostatní toxicity byly také podobné radioterapii samotné, s výjimkou malého rizika infuzních reakcí a běžného – avšak dávku neomezujícího – výskytu akneiformní vyrážky.

Temsirolimus je specifický inhibitor savčího cíle rapamycinu (mTOR), enzymu, který reguluje buněčný růst a proliferaci. Temsirolimus zabraňuje progresi z G1 fáze do S fáze buněčného cyklu prostřednictvím inhibice mTOR, což je nový mechanismus účinku protirakovinného léčiva. To je také důležité pro souběžnou léčbu zářením, protože S-fáze představuje fázi buněčného cyklu nejodolnější vůči záření.

Temsirolimus je strukturní analog sirolimu (rapamycinu), který byl formulován pro IV nebo perorální podání pro léčbu různých malignit. Bylo prokázáno, že sirolimus má silné imunosupresivní, stejně jako antifungální a protinádorové vlastnosti. Jeho mechanismus účinku částečně vyplývá z vazby na intracelulární cytoplazmatický protein, FK506 (tacrolimus) vazebný protein (FKBP)-12. Komplex sirolimu vázaný na FKBP-12 blokuje aktivitu mTOR.

Cetuximab je důležitou látkou v léčbě HNSCC; jeho úspěch však může být omezen downstream signálními molekulami, které mohou up-regulovat a způsobit přetrvávání maligního fenotypu. Předpokládá se, že amplifikace protoonkogenu MET vede k aktivaci dráhy PI3K-Akt-mTOR nezávislé na EGFR prostřednictvím aktivace signalizace závislé na HER3. Předpokládáme, že napadení HNC ve dvou klíčových bodech v systému buněčné proliferace a přežití maximalizuje zabíjení HNC buněk a zničí subpopulace buněk, které mohou být schopny obejít inhibici EGFR nezávislou aktivací dráhy PI3K-Akt-mTOR. Současné použití cetuximabu a temsirolimu umožňuje aktivní inhibici jak EGF, tak dráhy VEGF související s angiogenezí, se synergickými reakcemi, jak je vidět na experimentálních modelech.

Přestože pacienti, kteří mají již existující renální nebo funkční stavy – bránící podání cisplatiny – dostávají cetuximab současně s ozařováním jako standardní péči, existuje jasný fenomén rozvoje rezistence na inhibitory EGFR. Schopnost zaměřit se na jednu z únikových cest rezistence na inhibitory EGFR prostřednictvím blokády dráhy PI3K, možná synergickým způsobem, poskytuje důležitou a novou metodu pro dosažení vysoké míry kompletní a trvalé odpovědi na léčbu u pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat tradiční chemoterapeutika.

U většiny pacientů, kteří nemají preexistující renální nebo funkční onemocnění, je cisplatina považována za standard péče. Vzhledem k relativně nízké míře přežití bez onemocnění s platinou a kombinacemi ozařování byla však v březnu 2009 dokončena studie fáze III skupiny Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0522 s kombinací akcelerované radiační terapie s cisplatinou a cetuximabem. Na výsledky tohoto pokusu se stále čeká, i když skutečnost, že byl uzavřen do přírůstku, naznačuje, že šlo o tolerovatelný režim.

Pacienti, kteří mohou dostávat cisplatinu, budou dostávat temsirolimus spolu s cisplatinou, cetuximabem a ozařováním ve studii fáze I. U pacientů, které lékařský onkolog posoudil jako neschopné přijímat cisplatinu, budou v této studii fáze I dostávat temsirolimus spolu s cetuximabem a ozařováním v samostatné větvi. Ukážeme maximální tolerované dávky temsirolimu jako primární cíl, se sekundárním cílem vyšetřit přežití bez progrese po 12 měsících v každé z těchto dvou větví.