Torisel tavanomaisen säteilykemoterapian lisäksi pitkälle edenneen pään ja kaulan syövän hoitoon

Noin 30 000 uutta paikallisesti edenneen pään ja kaulan syövän (HNC) ja pään ja kaulan levyepiteelisyöpätapausta (HNSCC) diagnosoidaan vuosittain noin 30 000 uutta tapausta, joiden leikkaus on joko riittämätön, ei-parantava tai ei ole mahdollista. Näille potilaille sädehoito on pääasiallinen hoitomuoto, jossa käytetään usein samanaikaista kemoterapiaa ja/tai samanaikaisesti setuksimabihoitoa. Sädehoitoa käytetään yleisesti myös leikkauksen jälkeisissä olosuhteissa potilailla, joilla on suuri riskitekijä, joka altistaa uusiutuville taudeille. Vaikka edistystä on tapahtunut, näiden aggressiivisesti hoidettujen potilaiden keskeinen epäonnistumismalli on edelleen paikallis-alueellinen epäonnistuminen.

Epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR), joka on reseptorityrosiinikinaasien ErbB-perheen jäsen, aktivoituu epänormaalisti lähes kaikissa epiteelisyövissä, mukaan lukien HNC. Melkein kaikki HNC:t, jotka ilmentävät korkeita EGFR-tasoja, on yhdistetty huonoihin tuloksiin. Sädehoito voi johtaa lisääntyneeseen EGFR:n ilmentymiseen syöpäsoluissa, ja EGFR-signaloinnin eston on osoitettu herkistävän soluja ionisoivalle säteilylle. EGFR:ää vastaan ​​suunnattujen monoklonaalisten vasta-aineiden käytöllä on runsaasti esikliinisiä tietoja. Kuitenkin vasta Bonner-tutkimuksen julkaisussa yhdistetyn sädehoidon ja anti-EGFR-hoidon osoitettiin onnistuneen HNSCC:n hoitoon. Tämä tutkimus osoitti, että setuksimabin 250 mg/m2 lisääminen kerran viikossa annettuna samanaikaisen sädehoidon kanssa paransi kokonaiseloonjäämisajan mediaania 29 kuukaudesta 49 kuukauteen. Lisäksi etenemisvapaa eloonjääminen parani 12 kuukaudesta 17,1 kuukauteen. Lisäksi potilaat pystyivät sietämään hoito-ohjelman ilman eroa mukosiitin esiintymistiheydessä. Muut toksisuudet olivat myös samanlaisia ​​kuin pelkkä sädehoito, lukuun ottamatta pientä infuusioreaktioiden riskiä ja yleistä - mutta ei annosta rajoittavaa - akneimaista ihottumaa.

Temsirolimuusi on nisäkäskohteen rapamysiinin (mTOR) spesifinen estäjä, entsyymi, joka säätelee solujen kasvua ja lisääntymistä. Temsirolimuusi estää etenemisen solusyklin G1-vaiheesta S-vaiheeseen estämällä mTOR:ta, joka on uusi syöpälääkkeen vaikutusmekanismi. Tämä on tärkeää myös samanaikaisessa säteilyhoidossa, koska S-faasi edustaa solusyklin säteilyä kestävintä vaihetta.

Temsirolimuusi on sirolimuusin (rapamysiinin) rakenteellinen analogi, joka on formuloitu IV- tai suun kautta annettavaksi erilaisten pahanlaatuisten kasvainten hoitoon. Sirolimuusilla osoitettiin olevan voimakkaita immunosuppressiivisia sekä antifungaalisia ja kasvaimia estäviä ominaisuuksia. Sen vaikutusmekanismi johtuu osittain sitoutumisesta solunsisäiseen sytoplasmiseen proteiiniin, FK506:een (takrolimuusia) sitovaan proteiiniin (FKBP)-12. FKBP-12:een sitoutunut sirolimuusikompleksi estää mTOR:n toiminnan.

Setuksimabi on tärkeä aine HNSCC:n hoidossa; sen menestystä voivat kuitenkin rajoittaa alavirran signalointimolekyylit, jotka voivat säädellä ylöspäin ja aiheuttaa pahanlaatuisen fenotyypin säilymisen. MET-proto-onkogeenin monistumisen on oletettu johtavan PI3K-Akt-mTOR-reitin EGFR-riippumattomaan aktivaatioon HER3-riippuvaisen signaloinnin aktivoitumisen kautta. Oletamme, että HNC:tä vastaan ​​hyökkääminen kahdessa avainkohdassa solujen lisääntymis- ja eloonjäämisjärjestelmässä maksimoi HNC-solujen tappamisen ja säteilyttää solujen alapopulaatioita, jotka voivat kyetä ohittamaan EGFR-inhibitiota PI3K-Akt-mTOR-reitin itsenäisellä aktivoinnilla. Setuksimabin ja temsirolimuusin samanaikainen käyttö mahdollistaa sekä EGF:n että angiogeneesiin liittyvän VEGF-reitin aktiivisen eston synergistisin vastein, kuten kokeellisissa malleissa nähdään.

Vaikka potilaat, joilla on aiempi munuais- tai toiminnallinen sairaus, jotka estävät sisplatiinin annon, saavat setuksimabia samanaikaisesti sädehoidon kanssa, on olemassa selvä ilmiö EGFR-estäjän resistenssin kehittymisestä. Siksi kyky kohdistaa johonkin EGFR-inhibiittoriresistenssin pakoreitistä salpaamalla PI3K-reitti, mahdollisesti synergistisellä tavalla, tarjoaa tärkeän ja uuden menetelmän saavuttaa korkea täydellinen ja kestävä hoitovaste potilailla, jotka eivät pysty siihen. sietää perinteisiä kemoterapeuttisia aineita.

Useimmilla potilailla, joilla ei ole aiempaa munuais- tai toimintahäiriötä, sisplatiinia pidetään hoidon standardina. Koska taudista vapaa eloonjäämisaste oli kuitenkin suhteellisen heikko platina- ja säteilyyhdistelmillä, Radiation Therapy Oncology Groupin (RTOG) 0522 vaiheen III koe nopeutetun sädehoidon yhdistelmästä sisplatiinin ja setuksimabin kanssa saatiin päätökseen maaliskuussa 2009. Tuon kokeen tulokset ovat edelleen kesken, vaikka se tosiasia, että se suljettiin karttumaan, osoittaa, että se oli siedettävä hoito-ohjelma.

Potilaat, jotka voivat saada sisplatiinia, saavat temsirolimuusia yhdessä sisplatiinin, setuksimabin ja säteilyn kanssa vaiheen I tutkimuksessa. Potilaat, joiden onkologi arvioi, etteivät he voi saada sisplatiinia, saavat temsirolimuusia yhdessä setuksimabin ja säteilyn kanssa erillisessä haarassa tässä vaiheen I tutkimuksessa. Näytämme suurimmat siedetyt temsirolimuusin annokset ensisijaisena tavoitteena, ja toissijaisena tavoitteena on tutkia etenemisvapaata eloonjäämistä 12 kuukauden kohdalla kummassakin näistä kahdesta haarasta.