進行性頭頸部がんに対する放射線による標準化学療法に加えてTorisel

毎年約 30,000 件の局所進行性頭頸部癌 (HNC) および頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) が新たに診断されており、手術では不十分、治癒不能、または実行不可能と診断されています。 これらの患者にとって、放射線療法が治療の主力であり、多くの場合、同時化学療法および/または同時セツキシマブ療法が使用されます。 放射線療法は、再発しやすい高リスクの特徴を持つ患者の術後の設定でも一般的に採用されています。 進歩は見られるものの、積極的に治療を受けた患者の顕著な失敗パターンは依然として局所領域の失敗である。

受容体チロシンキナーゼの ErbB ファミリーのメンバーである上皮成長因子受容体 (EGFR) は、HNC を含むほぼすべての上皮癌で異常に活性化されます。 高レベルのEGFRを発現するほぼすべてのHNCは不良転帰と関連している。 放射線療法はがん細胞における EGFR の発現増加につながる可能性があり、EGFR シグナル伝達を遮断すると電離放射線に対する細胞の感受性が高くなることが示されています。 EGFR に対するモノクローナル抗体の使用には豊富な前臨床記録があります。 しかし、Bonner試験が発表されるまで、放射線療法と抗EGFR療法の併用が臨床でHNSCCの治療に成功していることが示されました。 この研究は、同時放射線療法と毎週投与される単剤セツキシマブ 250 mg/m2 の追加により、全生存期間の中央値が 29 か月から 49 か月に改善されたことを示しました。 さらに、無増悪生存期間は 12 か月から 17.1 か月に改善されました。 さらに、患者は粘膜炎の発生率に差がなく、このレジメンに耐えることができました。 他の毒性も、注入反応の小さなリスクと、一般的だが線量制限ではないざ瘡状発疹の発生を除いて、放射線療法単独と同様でした。

テムシロリムスは、細胞の成長と増殖を制御する酵素である哺乳類ラパマイシン標的 (mTOR) の特異的阻害剤です。 テムシロリムスは、mTOR の阻害を通じて細胞周期の G1 期から S 期への進行を防ぎます。これは抗がん剤の新しい作用機序です。 S 期は細胞周期の中で最も放射線耐性が高い期を表すため、これは放射線との同時治療にも重要です。

テムシロリムスは、シロリムス (ラパマイシン) の構造類似体で、さまざまな悪性腫瘍の治療のために IV または経口投与用に製剤化されています。 シロリムスには、強力な免疫抑制作用、抗真菌作用、抗腫瘍作用があることが示されています。 その作用機序の一部は、細胞内細胞質タンパク質である FK506 (タクロリムス) 結合タンパク質 (FKBP)-12 への結合に起因します。 FKBP-12に結合したシロリムスの複合体は、mTORの活性をブロックします。

セツキシマブは、HNSCC の治療における重要な薬剤です。しかし、その成功は、悪性表現型を上方制御して持続させる可能性がある下流のシグナル伝達分子によって制限される可能性があります。 MET 癌原遺伝子の増幅は、HER3 依存性シグナル伝達の活性化を介して PI3K-Akt-mTOR 経路の EGFR 非依存性活性化を引き起こすという仮説が立てられています。 我々は、細胞増殖および生存システムの2つの重要な点でHNCを攻撃することで、HNC細胞の死滅を最大化し、PI3K-Akt-mTOR経路の独立した活性化によってEGFR阻害を回避できる可能性のある細胞の部分集団を放射線照射するであろうという仮説を立てている。 セツキシマブとテムシロリムスを併用すると、実験モデルで見られるように相乗的な反応により、EGF と血管新生に関連する VEGF 経路の両方を積極的に阻害できます。

シスプラチンの投与を妨げる既存の腎疾患または機能疾患を有する患者は、標準治療として放射線療法と同時にセツキシマブを受けるが、EGFR阻害剤耐性の発現という明らかな現象が存在する。 したがって、おそらく相乗的な方法で、PI3K経路の遮断を介してEGFR阻害剤耐性の回避経路の1つを標的にする能力は、治療が不可能な患者において、治療に対する高い完全かつ持続的な反応を達成するための重要かつ新規な方法を提供する。従来の化学療法剤に耐性があること。

腎疾患や機能障害を持たないほとんどの患者では、シスプラチンが標準治療とみなされます。 しかし、プラチナと放射線の併用による無病生存率が比較的低いことを考慮して、シスプラチンとセツキシマブによる加速放射線療法の併用に関する放射線療法腫瘍グループ (RTOG) 0522 の第 III 相試験は 2009 年 3 月に完了し、収益が得られました。 その試験の結果はまだ出ていないが、最終的に利益が得られるまでに達したという事実は、それが耐えられる治療法であったことを示している。

シスプラチンの投与が可能な患者には、第I相試験でシスプラチン、セツキシマブ、放射線療法とともにテムシロリムスも投与される。 この第I相試験では、腫瘍内科医によってシスプラチンの投与が不可能と判断された患者には、別の治療群でテムシロリムスとセツキシマブおよび放射線療法が行われることになる。 我々は、主な目的としてテムシロリムスの最大耐用量を示し、これら 2 つの治療群のそれぞれにおける 12 か月後の無増悪生存期間を調べるという副次的な目的を示します。