恩替卡韦（ETV）治疗期间的乳酸性酸中毒 (ETV)

慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是全世界肝衰竭的主要原因。 虽然HBV感染的临床病程差异很大，但失代偿期肝硬化的预后很差，估计5年生存率只有14-35%，不进行治疗。 虽然失代偿性肝硬化的最终治疗方法是原位肝移植 (OLT)，但多项研究表明，抗病毒治疗也可以改善这组患者的临床结果。

恩替卡韦 (ETV) 是一种有效的 HBV 聚合酶环戊基鸟苷核苷抑制剂。 当用于核苷/核苷酸初治患者时，与拉米夫定 (LAM)、替比夫定或阿德福韦相比，它具有更高的抗病毒效力和更低的耐药率。 ETV 已被证明对乙型肝炎包膜抗原 (HBeAg) 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎和代偿性肝病患者均有效。 对于失代偿期肝硬化患者，研究者最近报道，ETV不仅可以诱导病毒学反应，还可以改善基础肝功能，从而减少对OLT的需求。 使用 ETV 治疗的 1 年和 2 年无 OLT 累积生存率分别为 87.1% 和 83%。

尽管 ETV 治疗有如此显着的益处，但最近的一项研究报告说，ETV 可能会在严重肝和/或肾功能受损的患者中诱发乳酸性酸中毒。 兰格等。据报道，16 名肝功能严重受损的患者中有 5 名在 ETV 治疗期间出现乳酸性酸中毒。 值得注意的是，发生乳酸性酸中毒的 5 名患者的 MELD 评分均超过 20，而在其他 11 名 MELD 评分低于 18 的患者中未观察到血清乳酸浓度升高。 Child-Pugh 评分与乳酸性酸中毒的风险相关性不足。 这一结果与我们之前的研究并不矛盾，因为研究者没有分析乳酸性酸中毒的发生率，并且在我们的研究中研究患者的 MELD 评分相对较低（平均值：11.5）。

据报道，乳酸性酸中毒偶尔与核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂 (NRTIs) 有关。 NRTIs 可以通过与线粒体 DNA 聚合酶的相互作用诱导乳酸性酸中毒。 到目前为止，大多数报告的病例都是人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的受试者，这些受试者接受了 HIV 逆转录酶的几种核苷抑制剂治疗。 危险因素包括去羟肌苷、司他夫定、两者的组合、女性、年龄超过 40 岁、CD4 计数较低和治疗时间较短（少于 12 个月）。 至于非 HIV 感染病例，在 Lange 等人的报告之前，只有 1 例在阿德福韦和恩替卡韦联合治疗期间发生致死性乳酸酸中毒的病例报告。 有趣的是，拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦显示线粒体 DNA 聚合酶的体外抑制作用，但恩替卡韦没有。

血液中的乳酸水平是由生产和清除之间的平衡造成的。 在正常生理条件下，乳酸主要由骨骼肌、皮肤、大脑、肠道和红细胞产生。 在严重疾病中，它可以在许多其他组织中产生，包括肺、白细胞、肝脏或肠道。 乳酸清除主要发生在肝脏 (60%)、肾脏 (30%)、心脏和骨骼肌中。 由于这些原因，虽然乳酸性酸中毒通常出现在氧气输送不足以满足细胞需求的休克状态下，但血液水平升高也可能由慢性肝病和肾功能损害引起。 此外，即使没有持续的缺氧或缺血证据，也有许多其他情况与乳酸性酸中毒有关。 例子包括恶性肿瘤相关的代谢转变、全身炎症反应、肝功能衰竭，以及各种药物，包括对乙酰氨基酚、NRTIs、二甲双胍、异丙酚、硫胺素缺乏症、全胃肠外营养，甚至乳果糖。 因此，在肝硬化或肝功能衰竭的危重患者中，除 NRTI 外，乳酸性酸中毒可能由多种原因或组合引起。 首先，肝功能衰竭本身与乳酸清除率降低有关，这在败血症或肾功能衰竭时会进一步加剧。 肝脏也可能是乳酸产生的来源，除 NRTI 外，许多药物都可能导致乳酸性酸中毒。 由于这些原因，ETV 治疗本身是否是肝硬化或肝功能衰竭危重患者乳酸性酸中毒的直接原因尚无定论，因为 Lange 等人的研究中没有对照组。 在对感染 HIV 的患者进行的一项研究中观察到类似的情况，该研究比较了未感染 HIV 的对照组、未服用 NRTIs 的 HIV 感染者和服用 NRTIs 的 HIV 感染者的线粒体与核 DNA 比率。 在这项研究中，HIV 单独影响线粒体与核 DNA 的比率，因此导致乳酸性酸中毒。

最近，Wong 等人。报告了与 LAM 相比，ETV 在严重急性加重患者中的安全性和有效性。 在这项研究中，ETV 治疗与慢性乙型肝炎严重急性加重患者的短期死亡率增加有关，但从长远来看取得了更好的病毒学反应。 黄等。假设 ETV 治疗患者短期死亡率增加的原因不仅是由于强烈的免疫反应，而且是由于乳酸性酸中毒。 因此，他们建议可以首先启动 LAM，在肝功能改善后常规换用 ETV 或采用路线图概念是合理的治疗策略。 然而，耐药性可能是一个长期问题，因为过去在恩替卡韦治疗前有拉米夫定暴露史或曾接受拉米夫定治疗的患者对拉米夫定或恩替卡韦的耐药突变增加。

因此，本研究的目的是调查在 MELD 评分超过 18 的肝硬化或肝功能衰竭患者中，与另一种 NRTI、拉米夫定和/或无 NRTI 治疗相比，ETV 治疗是否会增加乳酸性酸中毒的发生率。