Melkesyreacidose under Entecavir(ETV)-behandling (ETV)

Kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon er den viktigste årsaken til leversvikt over hele verden. Selv om det kliniske forløpet av HBV-infeksjon varierer mye, er prognosen for dekompensert levercirrhose ganske dårlig og 5-års overlevelsesraten er estimert til å være bare 14-35 % uten behandling. Mens den ultimate behandlingen av dekompensert cirrhose er ortotopisk levertransplantasjon (OLT), har flere studier antydet at antiviral terapi også kan forbedre de kliniske resultatene hos denne pasientgruppen.

Entecavir (ETV) er en potent cyklopentylguanosin-nukleosidinhibitor av HBV-polymerasen. Det har en høyere antiviral styrke og en lavere resistensrate sammenlignet med lamivudin (LAM), telbivudin eller adefovir, når det brukes til nukleosid/nukleotid-naive pasienter. ETV har vist seg å være effektiv hos pasienter med både hepatitt B-konvoluttantigen (HBeAg)-positivt og HBeAg-negativt kronisk hepatitt B, og kompensert leversykdom. Når det gjelder pasienter med dekompensert cirrhose, rapporterte etterforskerne nylig at ETV ikke bare kan indusere virologisk respons, men også forbedre den underliggende leverfunksjonen, og derved kan redusere behovet for OLT. Den kumulative OLT-frie overlevelsen etter 1 år og 2 år var henholdsvis 87,1 % og 83 % med ETV-behandling.

Til tross for denne dramatiske fordelen med ETV-behandling, rapporterte en fersk studie at ETV kan indusere laktacidose hos pasienter med alvorlig nedsatt lever- og/eller nyrefunksjon. Lange et al. rapporterte at 5 av 16 pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon utviklet laktacidose under ETV-behandling. Merk at alle de fem pasientene som utviklet laktacidose hadde MELD-skåre over 20, og ingen økte serumlaktatkonsentrasjoner ble observert hos andre 11 pasienter med MELD-skåre under 18. Child-Pugh-skåren korrelerte utilstrekkelig med risiko for melkesyreacidose. Dette resultatet er ikke i strid med vår forrige studie, siden etterforskerne ikke analyserte forekomsten av melkesyreacidose og MELD-skåren til de studerte pasientene var relativt lav (gjennomsnittlig verdi: 11,5) i vår studie.

Laktacidose er av og til rapportert i forbindelse med nukleosid/nukleotid revers transkriptasehemmere (NRTI). NRTIer kan indusere laktacidose via interaksjoner med mitokondriell DNA-polymerase. Til nå har de fleste rapporterte tilfellene vært infiserte personer med humant immunsviktvirus (HIV) behandlet med flere nukleosidinhibitorer av HIV-revers transkriptase. Risikofaktorer inkluderer didanosin, stavudin, en kombinasjon av de to, kvinnelig kjønn, alder over 40 år, lavere CD4-tall og kortere behandlingsvarighet (mindre enn 12 måneder). Når det gjelder ikke-HIV-infiserte tilfeller, var det kun én kasusrapport om dødelig laktacidose under kombinasjonsbehandling med adefovir og entecavir før rapporten fra Lange et al. Interessant nok ble in vitro-hemming av mitokondriell DNA-polymerase vist for lamivudin, adefovir og tenofovir, men ikke for entecavir.

Laktatnivåer i blodet skyldes balansen mellom produksjon og clearance. Under normale fysiologiske forhold produseres laktat hovedsakelig fra skjelettmuskulatur, hud, hjerne, tarm og røde blodceller. Ved alvorlig sykdom kan det produseres i mange andre vev, inkludert lunge, leukocytter, lever eller tarm. Laktatclearance skjer hovedsakelig i leveren (60 %), nyrene (30 %), hjerte- og skjelettmuskulaturen. Av disse grunner, selv om melkesyreacidose typisk er tilstede i sjokktilstander der oksygentilførselen er utilstrekkelig for å møte cellulært behov, kan forhøyede blodnivåer også skyldes kronisk leversykdom og nedsatt nyrefunksjon. I tillegg har mange andre tilstander blitt rapportert i forbindelse med laktacidose selv uten pågående tegn på hypoksi eller iskemi. Eksempler er malignitetsrelaterte metabolske endringer, systemisk inflammatorisk respons, leversvikt og forskjellige medisiner inkludert acetaminophen, NRTIer, metformin, propofol, tiaminmangel, total parenteral ernæring og til og med laktulose. Hos kritisk syke pasienter med cirrhose eller leversvikt kan derfor laktacidose skyldes ulike årsaker eller i kombinasjon, i tillegg til NRTI-ene. Først av alt er leversvikt i seg selv assosiert med redusert laktatclearance, som forverres ytterligere ved sepsis eller nyresvikt. Leveren kan også være en kilde til laktatproduksjon, og mange andre medisiner enn NRTI kan utløse laktacidose. Av disse grunnene er det fortsatt ikke avgjørende om ETV-behandling i seg selv er en direkte årsak til laktacidose hos kritisk syke pasienter med skrumplever eller leversvikt, siden det ikke var noen kontrollgruppe i studien til Lange et al. Et lignende scenario ble observert i en studie utført på HIV-infiserte pasienter, der mitokondrie-til-nukleært DNA-forhold ble sammenlignet blant ikke-HIV-infiserte kontroller, HIV-infiserte individer som ikke var på NRTIer og HIV-infiserte individer på NRTIer. I denne studien påvirket HIV alene forholdet mellom mitokondrie og kjernefysisk DNA, og resulterte derfor i laktacidose.

Nylig har Wong et al. rapporterte sikkerheten og effekten av ETV hos pasienter med alvorlig akutt eksacerbasjon sammenlignet med LAM. I denne studien var ETV-behandling assosiert med økt korttidsdødelighet hos pasienter med alvorlig akutt forverring av kronisk hepatitt B, men oppnådde bedre virologisk respons på lang sikt. Wong et al. antatt at årsaken til økt korttidsdødelighet hos ETV-behandlede pasienter skyldes ikke bare den sterke immunresponsen, men også laktacidose. Som sådan foreslo de at LAM kan startes først og rutinemessig bytte til ETV etter at leverfunksjonen har forbedret seg eller vedtakelsen av veikartkonseptet er rimelige behandlingsstrategier. Legemiddelresistens kan imidlertid være et problem på lang sikt på grunn av økningen i resistensmutasjonen for lamivudin eller entekavir senere hos pasienter som tidligere har vært utsatt for lamivudin før entekavirbehandling eller har blitt behandlet med lamivudin.

Målet med denne studien er derfor å undersøke om ETV-behandling øker forekomsten av laktacidose sammenlignet med annen NRTI, lamivudin og/eller ingen NRTI-behandling, hos pasienter med skrumplever eller leversvikt hvis MELD-skår er over 18.