Kwasica mleczanowa podczas leczenia entekawirem (ETV). (ETV)

Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) jest główną przyczyną niewydolności wątroby na całym świecie. Chociaż przebieg kliniczny zakażenia HBV jest bardzo zróżnicowany, rokowanie w zdekompensowanej marskości wątroby jest dość złe, a 5-letnie przeżycie szacuje się na zaledwie 14-35% bez leczenia. Chociaż ostatecznym sposobem leczenia zdekompensowanej marskości wątroby jest ortotopowe przeszczepienie wątroby (OLT), kilka badań sugeruje, że terapia przeciwwirusowa może również poprawić wyniki kliniczne w tej grupie pacjentów.

Entekawir (ETV) jest silnym nukleozydowym inhibitorem cyklopentyloguanozyny polimerazy HBV. Ma wyższą siłę działania przeciwwirusowego i niższy wskaźnik oporności w porównaniu z lamiwudyną (LAM), telbiwudyną lub adefowirem, gdy jest stosowany u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami/nukleotydami. Wykazano, że ETV jest skuteczny u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim i ujemnym wynikiem antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) oraz z wyrównaną czynnością wątroby. Jeśli chodzi o pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby, badacze niedawno poinformowali, że ETV może nie tylko indukować odpowiedź wirusologiczną, ale także poprawiać podstawową czynność wątroby, a tym samym może zmniejszać potrzebę OLT. Skumulowane przeżycie wolne od OLT po 1 roku i 2 latach wyniosło odpowiednio 87,1% i 83% przy leczeniu ETV.

Pomimo tej dramatycznej korzyści z leczenia ETV, ostatnie badanie wykazało, że ETV może wywoływać kwasicę mleczanową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i/lub nerek. Lange i in. podali, że u 5 z 16 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby rozwinęła się kwasica mleczanowa podczas leczenia ETV. Warto zauważyć, że wszystkich pięciu pacjentów, u których rozwinęła się kwasica mleczanowa, miało wyniki MELD powyżej 20, a u innych 11 pacjentów, których wyniki MELD były poniżej 18, nie zaobserwowano zwiększonego stężenia mleczanu w surowicy. Skala Child-Pugh korelowała w niewystarczającym stopniu z ryzykiem kwasicy mleczanowej. Wynik ten nie jest sprzeczny z naszym poprzednim badaniem, ponieważ badacze nie analizowali częstości występowania kwasicy mleczanowej, a wynik MELD badanych pacjentów był w naszym badaniu stosunkowo niski (wartość średnia: 11,5).

Sporadycznie zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej w związku z nukleozydowymi/nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI). NRTI mogą wywoływać kwasicę mleczanową poprzez interakcje z mitochondrialną polimerazą DNA. Do tej pory większość zgłaszanych przypadków dotyczyła pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), leczonych kilkoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV. Czynniki ryzyka obejmują didanozynę, stawudynę, ich połączenie, płeć żeńską, wiek powyżej 40 lat, niższą liczbę CD4 i krótszy czas trwania terapii (mniej niż 12 miesięcy). Jeśli chodzi o przypadki niezakażone wirusem HIV, przed zgłoszeniem Lange i in. Co ciekawe, hamowanie in vitro mitochondrialnej polimerazy DNA wykazano dla lamiwudyny, adefowiru i tenofowiru, ale nie dla entekawiru.

Poziom mleczanu we krwi wynika z równowagi między produkcją a klirensem. W normalnych warunkach fizjologicznych mleczan jest wytwarzany głównie z mięśni szkieletowych, skóry, mózgu, jelit i czerwonych krwinek. W ciężkiej chorobie może być wytwarzany w wielu innych tkankach, w tym w płucach, leukocytach, wątrobie lub jelicie. Klirens mleczanu występuje głównie w wątrobie (60%), nerkach (30%), sercu i mięśniach szkieletowych. Z tych powodów, chociaż kwasica mleczanowa zwykle występuje w stanach szoku, w których dostarczanie tlenu jest niewystarczające do zaspokojenia zapotrzebowania komórek, podwyższone poziomy we krwi mogą również wynikać z przewlekłej choroby wątroby i niewydolności nerek. Ponadto zgłoszono wiele innych stanów związanych z kwasicą mleczanową, nawet bez trwających dowodów niedotlenienia lub niedokrwienia. Przykładami są zmiany metaboliczne związane z nowotworami, ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna, niewydolność wątroby i różne leki, w tym acetaminofen, NRTI, metformina, propofol, niedobór tiaminy, całkowite żywienie pozajelitowe, a nawet laktuloza. Dlatego u krytycznie chorych pacjentów z marskością lub niewydolnością wątroby kwasica mleczanowa może wynikać z różnych przyczyn lub w połączeniu z NRTI. Przede wszystkim niewydolność wątroby jako taka wiąże się ze zmniejszonym klirensem mleczanu, który dodatkowo nasila się w przypadku sepsy lub niewydolności nerek. Wątroba może być również źródłem produkcji mleczanu, a wiele leków innych niż NRTI może wywoływać kwasicę mleczanową. Z tych powodów nie jest jeszcze rozstrzygające, czy samo leczenie ETV jest bezpośrednią przyczyną kwasicy mleczanowej u krytycznie chorych pacjentów z marskością lub niewydolnością wątroby, ponieważ w badaniu Lange i wsp. nie było grupy kontrolnej. Podobny scenariusz zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym na pacjentach zakażonych wirusem HIV, w którym porównano stosunek mitochondrialnego do jądrowego DNA wśród osób kontrolnych niezakażonych wirusem HIV, osób zakażonych wirusem HIV nieotrzymujących NRTI i osób zakażonych wirusem HIV przyjmujących NRTI. W tym badaniu sam HIV wpłynął na stosunek mitochondrialnego do jądrowego DNA, a zatem spowodował kwasicę mleczanową.

Ostatnio Wong i in. opisali bezpieczeństwo i skuteczność ETV u pacjentów z ciężkim ostrym zaostrzeniem w porównaniu z LAM. W tym badaniu leczenie ETV wiązało się ze zwiększoną krótkoterminową śmiertelnością u pacjentów z ciężkim ostrym zaostrzeniem przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, ale w dłuższej perspektywie osiągnięto lepszą odpowiedź wirusologiczną. Wong i in. przyjęli, że przyczyną zwiększonej śmiertelności krótkoterminowej u pacjentów leczonych ETV jest nie tylko silna odpowiedź immunologiczna, ale także kwasica mleczanowa. W związku z tym zasugerowali, że LAM można rozpocząć jako pierwszą, a rutynowe przejście na ETV po poprawie czynności wątroby lub przyjęciu koncepcji mapy drogowej jest rozsądną strategią leczenia. Jednak lekooporność może stanowić problem w dłuższej perspektywie ze względu na późniejszy wzrost mutacji oporności na lamiwudynę lub entekawir u pacjentów, którzy w przeszłości byli narażeni na lamiwudynę przed leczeniem entekawirem lub byli leczeni lamiwudyną.

Dlatego celem tego badania jest zbadanie, czy leczenie ETV zwiększa częstość występowania kwasicy mleczanowej w porównaniu z innym NRTI, lamiwudyną i/lub brakiem leczenia NRTI u pacjentów z marskością wątroby lub niewydolnością wątroby, których wyniki MELD przekraczają 18.