Mjölkacidos under Entecavir(ETV)-behandling (ETV)

Kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion är den främsta orsaken till leversvikt över hela världen. Även om det kliniska förloppet av HBV-infektion varierar stort, är prognosen för dekompenserad levercirros ganska dålig och 5-årsöverlevnaden har uppskattats till endast 14-35 % utan behandling. Medan den ultimata behandlingen av dekompenserad cirros är ortotopisk levertransplantation (OLT), har flera studier föreslagit att antiviral terapi också kan förbättra de kliniska resultaten hos denna patientgrupp.

Entecavir (ETV) är en potent cyklopentylguanosin-nukleosidhämmare av HBV-polymeraset. Det har en högre antiviral styrka och en lägre resistensfrekvens jämfört med lamivudin (LAM), telbivudin eller adefovir, när det används för nukleosid/nukleotidnaiva patienter. ETV har visat sig vara effektivt hos patienter med både hepatit B-höljeantigen (HBeAg)-positiv och HBeAg-negativ kronisk hepatit B och kompenserad leversjukdom. När det gäller patienter med dekompenserad cirros rapporterade utredarna nyligen att ETV inte bara kan inducera virologiskt svar utan också förbättra den underliggande leverfunktionen och därigenom kan minska behovet av OLT. Den kumulativa OLT-fria överlevnaden vid 1 år och 2 år var 87,1 % respektive 83 % med ETV-behandling.

Trots denna dramatiska fördel med ETV-behandling, rapporterade en nyligen genomförd studie att ETV kan inducera laktacidos hos patienter med gravt nedsatt lever- och/eller njurfunktion. Lange et al. rapporterade att 5 av 16 patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion utvecklade laktacidos under ETV-behandling. Observera att alla fem patienter som utvecklade laktacidos hade MELD-poäng över 20, och inga ökade serumlaktatkoncentrationer observerades hos andra 11 patienter vars MELD-poäng var under 18. Child-Pugh-poängen korrelerade otillräckligt med risken för laktacidos. Detta resultat strider inte mot vår tidigare studie, eftersom utredarna inte analyserade förekomsten av laktacidos och MELD-poängen för de studerade patienterna var relativt låg (medelvärde: 11,5) i vår studie.

Laktacidos har rapporterats ibland i samband med nukleosid/nukleotid omvänt transkriptashämmare (NRTI). NRTI kan inducera laktacidos via interaktioner med mitokondriella DNA-polymeras. Hittills har de flesta rapporterade fallen varit humant immunbristvirus (HIV)-infekterade försökspersoner som behandlats med flera nukleosidhämmare av HIV-omvänt transkriptas. Riskfaktorer inkluderar didanosin, stavudin, en kombination av de två, kvinnligt kön, ålder över 40 år, lägre CD4-tal och kortare behandlingstid (mindre än 12 månader). När det gäller icke-HIV-infekterade fall fanns det endast en fallrapport av fatal laktacidos under kombinationsbehandling med adefovir och entecavir före rapporten från Lange et al. In vitro-hämning av mitokondriellt DNA-polymeras visades intressant nog för lamivudin, adefovir och tenofovir, men inte för entecavir.

Laktatnivåer i blodet beror på balansen mellan produktion och clearance. Under normala fysiologiska tillstånd produceras laktat främst från skelettmuskler, hud, hjärna, tarm och röda blodkroppar. Vid svår sjukdom kan den produceras i många andra vävnader inklusive lungor, leukocyter, lever eller tarm. Laktatclearance sker huvudsakligen i levern (60 %), njurarna (30 %), hjärtat och skelettmusklerna. Av dessa skäl, även om laktacidos vanligtvis förekommer i chocktillstånd där syretillförseln är otillräcklig för att möta cellulärt behov, kan förhöjda blodnivåer också vara resultatet av kronisk leversjukdom och nedsatt njurfunktion. Dessutom har många andra tillstånd rapporterats i samband med laktacidos även utan pågående tecken på hypoxi eller ischemi. Exempel är malignitetsrelaterade metaboliska förändringar, systemiskt inflammatoriskt svar, leversvikt och olika läkemedel inklusive paracetamol, NRTI, metformin, propofol, tiaminbrist, total parenteral näring och till och med laktulos. Hos kritiskt sjuka patienter med cirros eller leversvikt kan därför laktacidos orsakas av olika orsaker eller i kombination, förutom NRTI. Först och främst är leversvikt i sig förknippat med minskat laktatclearance, vilket förvärras ytterligare vid sepsis eller njursvikt. Levern kan också vara en källa till laktatproduktion och många andra mediciner än NRTI kan utlösa laktacidos. Av dessa skäl är det fortfarande inte avgörande om ETV-behandling i sig är en direkt orsak till laktacidos hos kritiskt sjuka patienter med cirros eller leversvikt, eftersom det inte fanns någon kontrollgrupp i studien av Lange et al. Ett liknande scenario observerades i en studie utförd på HIV-infekterade patienter, där förhållandet mellan mitokondrie och nukleärt DNA jämfördes mellan icke-HIV-infekterade kontroller, HIV-infekterade individer som inte fick NRTI och HIV-infekterade individer på NRTI. I denna studie påverkade HIV enbart förhållandet mellan mitokondriella och nukleära DNA och resulterade därför i laktacidos.

Nyligen har Wong et al. rapporterade säkerheten och effekten av ETV hos patienter med allvarlig akut exacerbation jämfört med LAM. I denna studie var ETV-behandling associerad med ökad korttidsdödlighet hos patienter med allvarlig akut exacerbation av kronisk hepatit B men uppnådde bättre virologiskt svar på lång sikt. Wong et al. antog att orsaken till ökad korttidsdödlighet hos ETV-behandlade patienter inte bara beror på det starka immunsvaret utan även på laktacidos. Som sådan föreslog de att LAM kan initieras först och rutinmässigt byte till ETV efter att leverfunktionen har förbättrats eller antagandet av färdplanskonceptet är rimliga behandlingsstrategier. Läkemedelsresistens kan dock vara ett problem på lång sikt på grund av den ökade resistensmutationen för lamivudin eller entekavir senare hos patienter som tidigare har exponering för lamivudin före entecavirbehandling eller som har behandlats med lamivudin.

Därför är syftet med denna studie att undersöka om ETV-behandling ökar förekomsten av laktacidos jämfört med en annan NRTI-, lamivudin- och/eller ingen NRTI-behandling hos patienter med cirros eller leversvikt vars MELD-poäng är över 18.