Maitohappoasidoosi Entecavir(ETV)-hoidon aikana (ETV)

Krooninen hepatiitti B -virus (HBV) on suurin maksan vajaatoiminnan syy maailmanlaajuisesti. Vaikka HBV-infektion kliininen kulku vaihtelee suuresti, dekompensoituneen maksakirroosin ennuste on melko huono ja viiden vuoden eloonjäämisasteen on arvioitu olevan vain 14-35 % ilman hoitoa. Vaikka dekompensoidun kirroosin perimmäinen hoito on ortotooppinen maksansiirto (OLT), useat tutkimukset ovat ehdottaneet, että viruslääkitys voi myös parantaa kliinisiä tuloksia tässä potilasryhmässä.

Entekaviiri (ETV) on HBV-polymeraasin voimakas syklopentyyliguanosiininukleosidin estäjä. Sillä on suurempi antiviraalinen teho ja pienempi resistenssiaste verrattuna lamivudiiniin (LAM), telbivudiiniin tai adefoviiriin, kun sitä käytetään potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet nukleosideja/nukleotideja. ETV:n on osoitettu olevan tehokas potilailla, joilla on sekä hepatiitti B -vaippaantigeenin (HBeAg) positiivinen että HBeAg-negatiivinen krooninen hepatiitti B ja kompensoitu maksasairaus. Mitä tulee potilaisiin, joilla on dekompensoitunut kirroosi, tutkijat raportoivat äskettäin, että ETV voi paitsi aiheuttaa virologista vastetta, myös parantaa taustalla olevaa maksan toimintaa ja siten vähentää OLT:n tarvetta. Kumulatiivinen OLT-vapaa eloonjääminen 1 vuoden ja 2 vuoden kohdalla oli 87,1 % ja 83 % ETV-hoidolla.

Huolimatta tästä ETV-hoidon dramaattisesta hyödystä, hiljattain julkaistussa tutkimuksessa kerrottiin, että ETV voi aiheuttaa maitohappoasidoosia potilailla, joilla on vaikea maksan ja/tai munuaisten vajaatoiminta. Lange et ai. raportoi, että viidelle 16 potilaasta, joilla oli vakava maksan vajaatoiminta, kehittyi maitohappoasidoosi ETV-hoidon aikana. On huomattava, että kaikilla viidellä potilaalla, joille kehittyi maitohappoasidoosi, MELD-pisteet olivat yli 20, eikä seerumin laktaattipitoisuuksia havaittu kohonneita muilla 11 potilaalla, joiden MELD-pisteet olivat alle 18. Child-Pugh-pisteet korreloivat riittämättömästi maitohappoasidoosin riskin kanssa. Tämä tulos ei ole ristiriidassa aikaisemman tutkimuksemme kanssa, koska tutkijat eivät analysoineet maitohappoasidoosin ilmaantuvuutta ja tutkittujen potilaiden MELD-pistemäärä oli tutkimuksessamme suhteellisen alhainen (keskiarvo: 11,5).

Maitohappoasidoosia on raportoitu satunnaisesti nukleosidi/nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI) yhteydessä. NRTI:t voivat aiheuttaa maitohappoasidoosia interaktioiden kautta mitokondrion DNA-polymeraasin kanssa. Tähän asti useimmat raportoidut tapaukset olivat ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneita henkilöitä, joita on hoidettu useilla HIV-käänteiskopioijaentsyymin nukleosidiestäjillä. Riskitekijöitä ovat didanosiini, stavudiini, näiden kahden yhdistelmä, naissukupuoli, yli 40 vuoden ikä, alhaisemmat CD4-arvot ja lyhyempi hoidon kesto (alle 12 kuukautta). Mitä tulee ei-HIV-tartunnan saaneisiin tapauksiin, vain yksi tapausraportti kuolemaan johtavasta maitohappoasidoosista adefoviirin ja entekaviirin yhdistelmähoidon aikana ennen Langen et al. Mielenkiintoista on, että lamivudiinin, adefoviirin ja tenofoviirin on osoitettu estävän mitokondrioiden DNA-polymeraasin in vitro, mutta ei entekaviirin kohdalla.

Veren laktaattitasot johtuvat tuotannon ja puhdistuman välisestä tasapainosta. Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa laktaattia tuotetaan pääasiassa luurankolihaksista, ihosta, aivoista, suolesta ja punasoluista. Vakavassa sairaudessa sitä voidaan tuottaa monissa muissa kudoksissa, mukaan lukien keuhkoissa, leukosyyteissä, maksassa tai suolistossa. Laktaattipuhdistuma tapahtuu pääasiassa maksassa (60 %), munuaisissa (30 %), sydämessä ja luustolihaksissa. Näistä syistä, vaikka maitohappoasidoosia esiintyy tyypillisesti sokkitiloissa, joissa hapen toimitus ei riitä tyydyttämään solujen tarvetta, kohonneet veren tasot voivat johtua myös kroonisesta maksasairaudesta ja munuaisten vajaatoiminnasta. Lisäksi monia muita maitohappoasidoosiin liittyviä tiloja on raportoitu, vaikka ei ole jatkuvaa näyttöä hypoksiasta tai iskemiasta. Esimerkkejä ovat maligniteettiin liittyvät aineenvaihduntamuutokset, systeeminen tulehdusvaste, maksan vajaatoiminta ja erilaiset lääkkeet, mukaan lukien asetaminofeeni, NRTI:t, metformiini, propofoli, tiamiinin puutos, täydellinen parenteraalinen ravitsemus ja jopa laktuloosi. Siksi kriittisesti sairailla potilailla, joilla on kirroosi tai maksan vajaatoiminta, maitohappoasidoosi voi johtua useista syistä tai yhdistelmänä NRTI-lääkkeiden lisäksi. Ensinnäkin maksan vajaatoiminta sinänsä liittyy vähentyneeseen laktaatin puhdistumaan, mikä pahenee entisestään sepsiksen tai munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Maksa voi myös olla laktaatin tuotannon lähde, ja monet muut lääkkeet kuin NRTI:t voivat laukaista maitohappoasidoosin. Näistä syistä ei ole vielä varmaa, onko ETV-hoito itsessään suora syy maitohappoasidoosiin kriittisesti sairailla potilailla, joilla on kirroosi tai maksan vajaatoiminta, koska Langen et al.:n tutkimuksessa ei ollut kontrolliryhmää. Samanlainen skenaario havaittiin HIV-tartunnan saaneilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa, jossa mitokondrioiden ja nukleaarisen DNA:n suhdetta verrattiin ei-HIV-tartunnan saaneiden kontrollien, HIV-tartunnan saaneiden, jotka eivät saaneet NRTI-lääkkeitä, ja HIV-tartunnan saaneiden NRTI-lääkkeitä saaneiden henkilöiden kesken. Tässä tutkimuksessa HIV yksin vaikutti mitokondrioiden ja tuman DNA-suhteeseen ja johti siksi maitohappoasidoosiin.

Äskettäin Wong et ai. raportoivat ETV:n turvallisuuden ja tehon potilailla, joilla oli vakava akuutti pahenemisvaihe verrattuna LAM:iin. Tässä tutkimuksessa ETV-hoitoon liittyi lisääntynyt lyhytaikainen kuolleisuus potilailla, joilla oli kroonisen hepatiitti B:n vakava akuutti paheneminen, mutta pitkällä aikavälillä saavutettiin parempi virologinen vaste. Wong et ai. oletettiin, että ETV-hoitoa saaneiden potilaiden lisääntynyt lyhytaikainen kuolleisuus johtuu paitsi vahvasta immuunivasteesta myös maitohappoasidoosista. Sellaisenaan he ehdottivat, että LAM voidaan aloittaa ensin ja rutiini siirtyminen ETV: hen sen jälkeen, kun maksan toiminta on parantunut tai etenemissuunnitelman omaksuminen on järkeviä hoitostrategioita. Lääkeresistenssi voi kuitenkin olla ongelma pitkällä aikavälillä, koska lamivudiinin tai entekaviirin resistenssimutaatio lisääntyy myöhemmin potilailla, jotka ovat aiemmin altistuneet lamivudiinille ennen entekaviirihoitoa tai joita on hoidettu lamivudiinilla.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on siis tutkia, lisääkö ETV-hoito maitohappoasidoosin ilmaantuvuutta verrattuna toiseen NRTI-hoitoon, lamivudiiniin ja/tai ei NRTI-hoitoon potilailla, joilla on kirroosi tai maksan vajaatoiminta ja joiden MELD-pisteet ovat yli 18.