Lactaatacidose tijdens behandeling met Entecavir (ETV). (ETV)

Chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van leverfalen. Hoewel het klinisch beloop van HBV-infectie sterk varieert, is de prognose van gedecompenseerde levercirrose vrij slecht en wordt de 5-jaarsoverleving geschat op slechts 14-35% zonder behandeling. Hoewel de ultieme behandeling van gedecompenseerde cirrose orthotope levertransplantatie (OLT) is, hebben verschillende onderzoeken gesuggereerd dat antivirale therapie ook de klinische resultaten bij deze groep patiënten kan verbeteren.

Entecavir (ETV) is een krachtige cyclopentylguanosinenucleosideremmer van de HBV-polymerase. Het heeft een hogere antivirale potentie en een lager resistentiepercentage in vergelijking met lamivudine (LAM), telbivudine of adefovir, wanneer gebruikt voor nucleoside/nucleotide-naïeve patiënten. Van ETV is aangetoond dat het effectief is bij patiënten met zowel hepatitis B-envelopantigeen (HBeAg)-positieve als HBeAg-negatieve chronische hepatitis B, en gecompenseerde leverziekte. Wat betreft patiënten met gedecompenseerde cirrose, rapporteerden de onderzoekers onlangs dat ETV niet alleen een virologische respons kan induceren, maar ook de onderliggende leverfunctie kan verbeteren, en daardoor de behoefte aan OLT kan verminderen. De cumulatieve OLT-vrije overleving na 1 jaar en 2 jaar was respectievelijk 87,1% en 83% met ETV-behandeling.

Ondanks dit dramatische voordeel van ETV-behandeling, rapporteerde een recent onderzoek dat ETV lactaatacidose kan veroorzaken bij patiënten met een ernstige lever- en/of nierfunctiestoornis. Lange et al. rapporteerden dat 5 van de 16 patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie lactaatacidose ontwikkelden tijdens de ETV-behandeling. Merk op dat alle vijf patiënten die lactaatacidose ontwikkelden MELD-scores van meer dan 20 hadden en dat er geen verhoogde serumlactaatconcentraties werden waargenomen bij andere 11 patiënten van wie de MELD-scores lager waren dan 18. De Child-Pugh-score correleerde onvoldoende met een risico op lactaatacidose. Dit resultaat is niet in tegenspraak met onze vorige studie, aangezien de onderzoekers de incidentie van lactaatacidose niet hebben geanalyseerd en de MELD-score van de bestudeerde patiënten relatief laag was (gemiddelde waarde: 11,5) in onze studie.

Melkzuuracidose is af en toe gemeld in verband met nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI's). NRTI's kunnen lactaatacidose induceren via interacties met de mitochondriale DNA-polymerase. Tot nu toe waren de meeste gemelde gevallen met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde proefpersonen die werden behandeld met verschillende nucleosideremmers van de hiv-reverse transcriptase. Risicofactoren zijn onder meer didanosine, stavudine, een combinatie van de twee, vrouwelijk geslacht, leeftijd ouder dan 40 jaar, lagere CD4-tellingen en kortere behandelingsduur (minder dan 12 maanden). Wat de niet met HIV geïnfecteerde gevallen betreft, was er voorafgaand aan het rapport van Lange et al. slechts één melding van fatale lactaatacidose tijdens combinatietherapie met adefovir en entecavir. Interessant is dat in vitro remming van mitochondriaal DNA-polymerase werd aangetoond voor lamivudine, adefovir en tenofovir, maar niet voor entecavir.

Lactaatspiegels in het bloed zijn het resultaat van de balans tussen productie en klaring. Onder normale fysiologische omstandigheden wordt lactaat voornamelijk geproduceerd uit skeletspieren, huid, hersenen, darmen en rode bloedcellen. Bij ernstige ziekte kan het in veel andere weefsels worden geproduceerd, waaronder de longen, leukocyten, lever of darmen. De lactaatklaring vindt voornamelijk plaats in de lever (60%), de nieren (30%), het hart en de skeletspieren. Om deze redenen, hoewel melkzuuracidose meestal aanwezig is in shocktoestanden waarin de zuurstoftoevoer onvoldoende is om aan de cellulaire vraag te voldoen, kunnen verhoogde bloedspiegels ook het gevolg zijn van chronische leverziekte en nierfunctiestoornis. Bovendien zijn veel andere aandoeningen gemeld die verband houden met lactaatacidose, zelfs zonder blijvend bewijs van hypoxie of ischemie. Voorbeelden zijn maligniteitgerelateerde metabole verschuivingen, systemische ontstekingsreacties, leverfalen en verschillende geneesmiddelen, waaronder paracetamol, NRTI's, metformine, propofol, thiaminedeficiëntie, totale parenterale voeding en zelfs lactulose. Daarom kan lactaatacidose bij ernstig zieke patiënten met cirrose of leverfalen het gevolg zijn van verschillende oorzaken of in combinatie, naast de NRTI's. Ten eerste wordt leverfalen op zich geassocieerd met een verminderde lactaatklaring, die verder wordt verergerd bij sepsis of nierfalen. De lever kan ook een bron van lactaatproductie zijn en veel andere medicijnen dan NRTI's kunnen lactaatacidose veroorzaken. Om deze redenen is het nog steeds niet definitief of ETV-behandeling zelf een directe oorzaak is van lactaatacidose bij ernstig zieke patiënten met cirrose of leverfalen, aangezien er geen controlegroep was in de studie van Lange et al. Een soortgelijk scenario werd waargenomen in een onderzoek dat werd uitgevoerd bij hiv-geïnfecteerde patiënten, waarin de verhouding mitochondriaal tot nucleair DNA werd vergeleken tussen niet-hiv-geïnfecteerde controles, hiv-geïnfecteerde personen die geen NRTI's gebruikten en hiv-geïnfecteerde personen die NRTI's gebruikten. In deze studie beïnvloedde HIV alleen de mitochondriaal-tot-nucleaire DNA-ratio en resulteerde daarom in lactaatacidose.

Onlangs hebben Wong et al. rapporteerde de veiligheid en werkzaamheid van ETV bij patiënten met ernstige acute exacerbatie in vergelijking met LAM. In deze studie werd behandeling met ETV in verband gebracht met een verhoogde mortaliteit op korte termijn bij patiënten met een ernstige acute exacerbatie van chronische hepatitis B, maar werd op de lange termijn een betere virologische respons bereikt. Wong et al. aangenomen dat de oorzaak van verhoogde mortaliteit op korte termijn bij met ETV behandelde patiënten niet alleen te wijten is aan de sterke immuunrespons, maar ook aan lactaatacidose. Als zodanig suggereerden ze dat LAM als eerste kan worden gestart en dat routinematige overschakeling op ETV nadat de leverfunctie is verbeterd of de acceptatie van het roadmap-concept redelijke behandelingsstrategieën zijn. Resistentie tegen geneesmiddelen kan op de lange termijn echter een probleem zijn vanwege de toename van de resistentiemutatie voor lamivudine of entecavir later bij patiënten die in het verleden eerder aan lamivudine zijn blootgesteld vóór de behandeling met entecavir of die zijn behandeld met lamivudine.

Het doel van deze studie is dus om te onderzoeken of ETV-behandeling de incidentie van lactaatacidose verhoogt in vergelijking met een andere NRTI-, lamivudine- en/of geen NRTI-behandeling bij patiënten met cirrose of leverfalen bij wie de MELD-score hoger is dan 18.