Acidosi lattica durante il trattamento con Entecavir (ETV). (ETV)

L'infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) è la principale causa di insufficienza epatica in tutto il mondo. Sebbene il decorso clinico dell'infezione da HBV vari ampiamente, la prognosi della cirrosi epatica scompensata è piuttosto infausta e il tasso di sopravvivenza a 5 anni è stato stimato essere solo del 14-35% senza trattamento. Mentre il trattamento definitivo della cirrosi scompensata è il trapianto di fegato ortotopico (OLT), diversi studi hanno suggerito che la terapia antivirale può anche migliorare gli esiti clinici in questo gruppo di pazienti.

Entecavir (ETV) è un potente inibitore nucleosidico della ciclopentilguanosina della polimerasi dell'HBV. Ha una maggiore potenza antivirale e un tasso di resistenza inferiore rispetto a lamivudina (LAM), telbivudina o adefovir, se utilizzato per pazienti naïve ai nucleosidi/nucleotidi. L'ETV ha dimostrato di essere efficace nei pazienti con epatite cronica B positiva sia per l'antigene dell'envelope dell'epatite B (HBeAg) sia per l'epatite B cronica HBeAg-negativa e con malattia epatica compensata. Per quanto riguarda i pazienti con cirrosi scompensata, i ricercatori hanno recentemente riferito che l'ETV può non solo indurre una risposta virologica, ma anche migliorare la funzione epatica sottostante, e quindi può ridurre la necessità di OLT. La sopravvivenza libera da OLT cumulativa a 1 anno e 2 anni è stata rispettivamente dell'87,1% e dell'83%, con il trattamento con ETV.

Nonostante questo notevole beneficio dal trattamento con ETV, uno studio recente ha riportato che l'ETV può indurre acidosi lattica in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e/o renale. Lange et al. riferito che 5 pazienti su 16 con funzionalità epatica gravemente compromessa hanno sviluppato acidosi lattica durante il trattamento con ETV. Da notare che tutti e cinque i pazienti che hanno sviluppato acidosi lattica avevano punteggi MELD superiori a 20 e non sono stati osservati aumenti delle concentrazioni sieriche di lattato in altri 11 pazienti i cui punteggi MELD erano inferiori a 18. Il punteggio Child-Pugh correlava in modo insufficiente con un rischio di acidosi lattica. Questo risultato non è in contraddizione con il nostro studio precedente, poiché i ricercatori non hanno analizzato l'incidenza di acidosi lattica e il punteggio MELD dei pazienti studiati era relativamente basso (valore medio: 11,5) nel nostro studio.

Occasionalmente è stata segnalata acidosi lattica in associazione con inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI). Gli NRTI possono indurre acidosi lattica attraverso interazioni con la DNA polimerasi mitocondriale. Fino ad ora, la maggior parte dei casi segnalati erano soggetti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) trattati con diversi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa dell'HIV. I fattori di rischio includono didanosina, stavudina, una combinazione dei due, sesso femminile, età superiore a 40 anni, conta CD4 inferiore e durata più breve della terapia (meno di 12 mesi). Per quanto riguarda i casi non infetti da HIV, prima della segnalazione di Lange et al. È interessante notare che l'inibizione in vitro della DNA polimerasi mitocondriale è stata dimostrata per lamivudina, adefovir e tenofovir, ma non per entecavir.

I livelli di lattato nel sangue derivano dall'equilibrio tra produzione e clearance. In condizioni fisiologiche normali, il lattato è prodotto principalmente dal muscolo scheletrico, dalla pelle, dal cervello, dall'intestino e dai globuli rossi. Nella malattia grave, può essere prodotto in molti altri tessuti tra cui polmone, leucociti, fegato o intestino. La clearance del lattato si verifica principalmente nel fegato (60%), nei reni (30%), nel cuore e nei muscoli scheletrici. Per questi motivi, sebbene l'acidosi lattica sia tipicamente presente negli stati di shock in cui l'apporto di ossigeno è insufficiente a soddisfare la domanda cellulare, livelli ematici elevati possono anche derivare da malattie epatiche croniche e insufficienza renale. Inoltre, molte altre condizioni sono state riportate in associazione con acidosi lattica anche senza evidenza continua di ipossia o ischemia. Esempi sono gli spostamenti metabolici correlati alla neoplasia, la risposta infiammatoria sistemica, l'insufficienza epatica e vari farmaci tra cui paracetamolo, NRTI, metformina, propofol, carenza di tiamina, nutrizione parenterale totale e persino lattulosio. Pertanto, nei pazienti critici con cirrosi o insufficienza epatica, l'acidosi lattica può derivare da varie cause o in combinazione, in aggiunta agli NRTI. Prima di tutto, l'insufficienza epatica di per sé è associata a una diminuzione della clearance del lattato, che è ulteriormente aggravata nella sepsi o nell'insufficienza renale. Il fegato può anche essere una fonte di produzione di lattato e molti farmaci diversi dagli NRTI possono precipitare l'acidosi lattica. Per questi motivi, non è ancora conclusivo se il trattamento ETV stesso sia una causa diretta di acidosi lattica in pazienti critici con cirrosi o insufficienza epatica, poiché nello studio di Lange et al. Uno scenario simile è stato osservato in uno studio condotto su pazienti con infezione da HIV, in cui il rapporto DNA mitocondriale/nucleare è stato confrontato tra controlli non infetti da HIV, individui con infezione da HIV non su NRTI e individui con infezione da HIV su NRTI. In questo studio, l'HIV da solo ha influenzato il rapporto tra DNA mitocondriale e nucleare e quindi ha provocato acidosi lattica.

Recentemente, Wong et al. riportato la sicurezza e l'efficacia dell'ETV nei pazienti con grave esacerbazione acuta rispetto alla LAM. In questo studio, il trattamento con ETV è stato associato a un aumento della mortalità a breve termine nei pazienti con grave esacerbazione acuta dell'epatite cronica B, ma ha ottenuto una migliore risposta virologica a lungo termine. Wang et al. ipotizzato che la causa dell'aumento della mortalità a breve termine nei pazienti trattati con ETV sia dovuta non solo alla forte risposta immunitaria ma anche all'acidosi lattica. Pertanto, hanno suggerito che la LAM può essere iniziata prima e il passaggio di routine all'ETV dopo che la funzionalità epatica è migliorata o l'adozione del concetto di tabella di marcia sono strategie terapeutiche ragionevoli. Tuttavia, la resistenza ai farmaci può essere un problema a lungo termine a causa dell'aumento della mutazione di resistenza per lamivudina o entecavir in pazienti che hanno una storia di esposizione a lamivudina prima del trattamento con entecavir in passato o che sono stati trattati con lamivudina.

Pertanto, lo scopo di questo studio è indagare se il trattamento con ETV aumenta l'incidenza di acidosi lattica rispetto a un altro NRTI, lamivudina e/o nessun trattamento con NRTI, in pazienti con cirrosi o insufficienza epatica i cui punteggi MELD sono superiori a 18.