エンテカビル（ETV）治療中の乳酸アシドーシス (ETV)

慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染は、世界中の肝不全の主な原因です。 HBV 感染の臨床経過は大きく異なりますが、非代償性肝硬変の予後は非常に悪く、治療を行わない場合の 5 年生存率はわずか 14 ～ 35% と推定されています。 非代償性肝硬変の最終的な治療法は同所性肝移植 (OLT) ですが、いくつかの研究では、抗ウイルス療法がこの患者群の臨床転帰を改善できることも示唆されています。

エンテカビル (ETV) は、HBV ポリメラーゼの強力なシクロペンチル グアノシン ヌクレオシド阻害剤です。 ヌクレオシド/ヌクレオチド未使用の患者に使用した場合、ラミブジン (LAM)、テルビブジン、またはアデフォビルと比較して、抗ウイルス効力が高く、耐性率が低いです。 ETV は、B 型肝炎エンベロープ抗原 (HBeAg) 陽性および HBeAg 陰性の両方の慢性 B 型肝炎患者、および代償性肝疾患の患者に有効であることが示されています。 非代償性肝硬変の患者に関しては、研究者は最近、ETVがウイルス学的反応を誘発するだけでなく、基礎となる肝機能を改善し、それによってOLTの必要性を減らすことができると報告しました. ETV 治療による 1 年および 2 年での累積 OLT フリー生存率は、それぞれ 87.1% および 83% でした。

ETV 治療によるこの劇的な利点にもかかわらず、最近の研究では、ETV が重度の肝臓および/または腎機能障害のある患者に乳酸アシドーシスを誘発する可能性があることが報告されています。 ランゲら。重度の肝機能障害患者 16 人中 5 人が ETV 治療中に乳酸アシドーシスを発症したと報告した。 注目すべきことに、乳酸アシドーシスを発症した5人の患者全員がMELDスコアが20を超えており、MELDスコアが18未満の他の11人の患者では血清乳酸濃度の上昇は観察されませんでした. Child-Pugh スコアは、乳酸アシドーシスのリスクと十分に相関していませんでした。 この結果は、研究者が乳酸アシドーシスの発生率を分析しておらず、研究対象の患者の MELD スコアが比較的低かったため (平均値: 11.5)、以前の研究と矛盾しません。

乳酸アシドーシスは、ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤 (NRTI) に関連して時折報告されています。 NRTI は、ミトコンドリア DNA ポリメラーゼとの相互作用を介して乳酸アシドーシスを誘発する可能性があります。 これまでに報告された症例のほとんどは、HIV逆転写酵素のいくつかのヌクレオシド阻害剤で治療されたヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者でした。 危険因子には、ジダノシン、スタブジン、2 つの組み合わせ、女性、40 歳以上、CD4 数の減少、および治療期間の短縮 (12 か月未満) が含まれます。 非 HIV 感染例については、Lange らの報告以前に、アデフォビルとエンテカビルの併用療法中に致死的な乳酸アシドーシスを発症した症例報告は 1 件のみでした。 興味深いことに、ミトコンドリア DNA ポリメラーゼの in vitro 阻害は、ラミブジン、アデフォビル、およびテノフォビルで示されましたが、エンテカビルでは示されませんでした。

血液中の乳酸レベルは、生産とクリアランスのバランスから生じます。 通常の生理的状態では、乳酸は主に骨格筋、皮膚、脳、腸、赤血球から生成されます。 重度の病気では、肺、白血球、肝臓、または腸を含む他の多くの組織で産生される可能性があります. 乳酸クリアランスは、主に肝臓 (60%)、腎臓 (30%)、心臓、骨格筋で行われます。 これらの理由から、乳酸アシドーシスは通常、酸素供給が細胞の要求を満たすのに不十分なショック状態に存在しますが、血中濃度の上昇は、慢性肝疾患や腎障害によっても生じる可能性があります。 さらに、低酸素症または虚血の進行中の証拠がなくても、乳酸アシドーシスに関連する他の多くの状態が報告されています。 例としては、悪性腫瘍関連の代謝変化、全身性炎症反応、肝不全、およびアセトアミノフェン、NRTI、メトホルミン、プロポフォール、チアミン欠乏症、完全非経口栄養、さらにはラクツロースなどのさまざまな薬物があります。 したがって、肝硬変または肝不全の重症患者では、乳酸アシドーシスは、NRTIに加えて、さまざまな原因または組み合わせによって生じる可能性があります。 まず第一に、肝不全自体は乳酸クリアランスの減少と関連しており、敗血症や腎不全ではさらに悪化します。 肝臓も乳酸産生源となる可能性があり、NRTI 以外の多くの薬剤が乳酸アシドーシスを引き起こす可能性があります。 これらの理由から、Lange らの研究では対照群がなかったため、ETV 治療自体が肝硬変または肝不全の重症患者における乳酸アシドーシスの直接の原因であるかどうかはまだ決定的ではありません。 HIV 感染患者で実施された研究でも同様のシナリオが観察されました。この研究では、非 HIV 感染対照、NRTI を使用していない HIV 感染者、および NRTI を使用している HIV 感染者の間で、ミトコンドリアと核の DNA 比が比較されました。 この研究では、HIV のみがミトコンドリアと核の DNA 比に影響を与えたため、乳酸アシドーシスを引き起こしました。

最近、ウォンら。 LAMと比較して、重度の急性増悪患者におけるETVの安全性と有効性を報告しました。 この研究では、ETV治療はB型慢性肝炎の重度の急性増悪患者の短期死亡率の増加と関連していましたが、長期的にはより良いウイルス学的反応を達成しました. ウォンら。 ETV治療を受けた患者の短期死亡率の増加の原因は、強い免疫応答だけでなく、乳酸アシドーシスによるものであると仮定しました。 そのため、彼らは、LAMを最初に開始し、肝機能が改善した後、またはロードマップコンセプトの採用後に定期的にETVに切り替えることが合理的な治療戦略であることを示唆しました. しかし、過去にエンテカビル治療前にラミブジンに曝露したり、ラミブジンで治療したりした患者では、ラミブジンやエンテカビルに対する耐性変異が後に増加するため、長期的には薬剤耐性が問題になる可能性があります。

したがって、この研究の目的は、MELDスコアが18を超える肝硬変または肝不全の患者において、ETV治療が別のNRTI、ラミブジン、および/またはNRTI治療なしと比較して乳酸アシドーシスの発生率を増加させるかどうかを調査することです.