Молочнокислый ацидоз во время лечения энтекавиром (ETV) (ETV)

Инфекция вируса хронического гепатита В (HBV) является основной причиной печеночной недостаточности во всем мире. Хотя клиническое течение HBV-инфекции широко варьирует, прогноз декомпенсированного цирроза печени весьма неблагоприятный, а 5-летняя выживаемость без лечения составляет всего 14–35%. Хотя окончательным методом лечения декомпенсированного цирроза является ортотопическая трансплантация печени (ОТП), несколько исследований показали, что противовирусная терапия также может улучшить клинические исходы у этой группы пациентов.

Энтекавир (ЭТВ) является мощным циклопентилгуанозиннуклеозидным ингибитором полимеразы ВГВ. Он обладает более высокой противовирусной активностью и более низким уровнем резистентности по сравнению с ламивудином (ЛАМ), телбивудином или адефовиром при использовании у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды/нуклеотиды. Было показано, что ETV эффективен у пациентов как с HBeAg-положительным, так и с HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B, а также с компенсированным заболеванием печени. Что касается пациентов с декомпенсированным циррозом, то исследователи недавно сообщили, что энтеротерапия может не только индуцировать вирусологический ответ, но и улучшать основную функцию печени, тем самым снижая потребность в ОТП. Кумулятивная выживаемость без OLT через 1 год и 2 года составила 87,1% и 83% соответственно при лечении ETV.

Несмотря на столь значительный положительный эффект от лечения энтекавиром, в недавнем исследовании сообщалось, что энтекавир может вызывать лактоацидоз у пациентов с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью. Ланге и др. сообщили, что у 5 из 16 пациентов с тяжелым нарушением функции печени развился лактоацидоз во время лечения ETV. Следует отметить, что все пять пациентов, у которых развился лактоацидоз, имели баллы MELD более 20, а у других 11 пациентов, у которых баллы MELD были ниже 18, повышения концентрации лактата в сыворотке не наблюдалось. Шкала Чайлд-Пью недостаточно коррелировала с риском лактоацидоза. Этот результат не противоречит нашему предыдущему исследованию, поскольку исследователи не анализировали заболеваемость лактоацидозом, а показатель MELD изучаемых пациентов был относительно низким (среднее значение: 11,5) в нашем исследовании.

Иногда сообщалось о молочнокислом ацидозе в связи с применением нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). НИОТ могут вызывать лактоацидоз посредством взаимодействия с митохондриальной ДНК-полимеразой. До сих пор большинство зарегистрированных случаев были у субъектов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), которых лечили несколькими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Факторы риска включают диданозин, ставудин, их комбинацию, женский пол, возраст старше 40 лет, более низкий уровень CD4 и более короткую продолжительность терапии (менее 12 месяцев). Что касается случаев, не инфицированных ВИЧ, то до сообщения Lange et al. было только одно сообщение о фатальном лактоацидозе во время комбинированной терапии адефовиром и энтекавиром. Интересно, что in vitro ингибирование митохондриальной ДНК-полимеразы было показано для ламивудина, адефовира и тенофовира, но не для энтекавира.

Уровни лактата в крови являются результатом баланса между производством и клиренсом. В нормальных физиологических условиях лактат вырабатывается преимущественно скелетными мышцами, кожей, мозгом, кишечником и эритроцитами. В тяжелых случаях он может вырабатываться во многих других тканях, включая легкие, лейкоциты, печень или кишечник. Клиренс лактата происходит главным образом в печени (60%), почках (30%), сердце и скелетных мышцах. По этим причинам, хотя лактоацидоз обычно присутствует при шоковых состояниях, при которых доставка кислорода недостаточна для удовлетворения клеточных потребностей, повышенный уровень в крови может также быть результатом хронического заболевания печени и почечной недостаточности. Кроме того, сообщалось о многих других состояниях, связанных с лактоацидозом, даже без продолжающихся признаков гипоксии или ишемии. Примерами являются метаболические сдвиги, связанные со злокачественными новообразованиями, системная воспалительная реакция, печеночная недостаточность и различные лекарства, включая ацетаминофен, НИОТ, метформин, пропофол, дефицит тиамина, полное парентеральное питание и даже лактулозу. Таким образом, у пациентов в критическом состоянии с циррозом печени или печеночной недостаточностью лактоацидоз может быть результатом различных причин или в сочетании с НИОТ. Прежде всего, печеночная недостаточность сама по себе связана со снижением клиренса лактата, что еще больше усугубляется при сепсисе или почечной недостаточности. Печень также может быть источником производства лактата, и многие лекарства, кроме НИОТ, могут спровоцировать лактоацидоз. По этим причинам до сих пор не установлено, является ли лечение энтекавиром непосредственной причиной лактоацидоза у пациентов в критическом состоянии с циррозом печени или печеночной недостаточностью, поскольку в исследовании Lange et al. не было контрольной группы. Аналогичный сценарий наблюдался в исследовании, проведенном на ВИЧ-инфицированных пациентах, в котором соотношение митохондриальной и ядерной ДНК сравнивали среди не-ВИЧ-инфицированных лиц из контрольной группы, ВИЧ-инфицированных лиц, не принимающих НИОТ, и ВИЧ-инфицированных лиц, принимающих НИОТ. В этом исследовании ВИЧ сам по себе влиял на соотношение митохондриальной и ядерной ДНК и, следовательно, приводил к лактоацидозу.

Недавно Вонг и др. сообщили о безопасности и эффективности ETV у пациентов с тяжелым обострением по сравнению с LAM. В этом исследовании лечение энтекавиром ассоциировалось с повышением краткосрочной смертности у пациентов с тяжелым острым обострением хронического гепатита В, но в долгосрочной перспективе обеспечивало лучший вирусологический ответ. Вонг и др. предположили, что причиной повышенной краткосрочной смертности у пациентов, получавших энтекавир, является не только сильный иммунный ответ, но и лактоацидоз. Таким образом, они предположили, что LAM может быть начат в первую очередь, а рутинный переход на ETV после улучшения функции печени или принятие концепции дорожной карты являются разумными стратегиями лечения. Однако лекарственная устойчивость может быть проблемой в долгосрочной перспективе из-за увеличения мутации резистентности к ламивудину или энтекавиру позже у пациентов, которые в анамнезе подвергались воздействию ламивудина до лечения энтекавиром в прошлом или лечились ламивудином.

Таким образом, цель данного исследования состоит в том, чтобы выяснить, увеличивает ли лечение ETV частоту развития лактоацидоза по сравнению с другим НИОТ, ламивудином, и/или отсутствием лечения НИОТ у пациентов с циррозом или печеночной недостаточностью, у которых баллы по шкале MELD превышают 18.