- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT01354652
Acidosis láctica durante el tratamiento con entecavir (ETV) (ETV)
Incidencia de acidosis láctica durante el tratamiento con entecavir en pacientes con hepatitis B crónica y cirrosis grave o insuficiencia hepática
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es la principal causa de insuficiencia hepática en todo el mundo. Aunque el curso clínico de la infección por VHB varía ampliamente, el pronóstico de la cirrosis hepática descompensada es bastante malo y se ha estimado que la tasa de supervivencia a los 5 años es solo del 14-35% sin tratamiento. Si bien el tratamiento definitivo de la cirrosis descompensada es el trasplante hepático ortotópico (OLT), varios estudios han sugerido que la terapia antiviral también puede mejorar los resultados clínicos en este grupo de pacientes.
El entecavir (ETV) es un potente inhibidor nucleósido de ciclopentil guanosina de la polimerasa del VHB. Tiene una potencia antiviral más alta y una tasa de resistencia más baja en comparación con lamivudina (LAM), telbivudina o adefovir, cuando se usa para pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos/nucleótidos. Se ha demostrado que ETV es eficaz en pacientes con hepatitis B crónica positiva para el antígeno de la envoltura de la hepatitis B (HBeAg) y HBeAg negativo, y con enfermedad hepática compensada. En cuanto a los pacientes con cirrosis descompensada, los investigadores informaron recientemente que la ETV no solo puede inducir una respuesta virológica sino también mejorar la función hepática subyacente y, por lo tanto, puede reducir la necesidad de OLT. La supervivencia libre de OLT acumulada al año y a los 2 años fue del 87,1 % y del 83 %, respectivamente, con el tratamiento con ETV.
A pesar de este beneficio espectacular del tratamiento con ETV, un estudio reciente informó que la ETV puede inducir acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. Lange et al. informó que 5 de 16 pacientes con insuficiencia hepática grave desarrollaron acidosis láctica durante el tratamiento con ETV. Cabe destacar que los cinco pacientes que desarrollaron acidosis láctica tenían puntuaciones MELD superiores a 20, y no se observaron concentraciones de lactato sérico aumentadas en otros 11 pacientes cuyas puntuaciones MELD estaban por debajo de 18. La puntuación de Child-Pugh no se correlacionó lo suficiente con el riesgo de acidosis láctica. Este resultado no es contradictorio con nuestro estudio anterior, ya que los investigadores no analizaron la incidencia de acidosis láctica y la puntuación MELD de los pacientes estudiados fue relativamente baja (valor medio: 11,5) en nuestro estudio.
Ocasionalmente se ha informado acidosis láctica en asociación con inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos/nucleótidos (INTI). Los NRTI pueden inducir acidosis láctica a través de interacciones con la ADN polimerasa mitocondrial. Hasta ahora, la mayoría de los casos notificados eran sujetos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tratados con varios inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH. Los factores de riesgo incluyen didanosina, estavudina, una combinación de los dos, sexo femenino, edad mayor de 40 años, recuentos de CD4 más bajos y duración más corta de la terapia (menos de 12 meses). En cuanto a los casos no infectados por el VIH, solo hubo un informe de caso de acidosis láctica fatal durante la terapia combinada con adefovir y entecavir antes del informe de Lange et al. Curiosamente, se demostró la inhibición in vitro de la ADN polimerasa mitocondrial para lamivudina, adefovir y tenofovir, pero no para entecavir.
Los niveles de lactato en la sangre son el resultado del equilibrio entre la producción y la eliminación. En condiciones fisiológicas normales, el lactato se produce principalmente a partir del músculo esquelético, la piel, el cerebro, el intestino y los glóbulos rojos. En una enfermedad grave, se puede producir en muchos otros tejidos, incluidos los pulmones, los leucocitos, el hígado o el intestino. El aclaramiento de lactato se produce principalmente en el hígado (60 %), los riñones (30 %), el corazón y los músculos esqueléticos. Por estas razones, aunque la acidosis láctica está típicamente presente en estados de shock en los que el suministro de oxígeno es insuficiente para satisfacer la demanda celular, los niveles sanguíneos elevados también pueden ser el resultado de una enfermedad hepática crónica y una insuficiencia renal. Además, se han informado muchas otras condiciones en asociación con acidosis láctica incluso sin evidencia continua de hipoxia o isquemia. Los ejemplos son los cambios metabólicos relacionados con la malignidad, la respuesta inflamatoria sistémica, la insuficiencia hepática y varios medicamentos, incluidos paracetamol, NRTI, metformina, propofol, deficiencia de tiamina, nutrición parenteral total e incluso lactulosa. Por lo tanto, en pacientes críticamente enfermos con cirrosis o insuficiencia hepática, la acidosis láctica puede deberse a varias causas o en combinación, además de los NRTI. En primer lugar, la insuficiencia hepática per se se asocia con una disminución del aclaramiento de lactato, que se agrava aún más en la sepsis o la insuficiencia renal. El hígado también puede ser una fuente de producción de lactato y muchos medicamentos distintos de los NRTI pueden precipitar la acidosis láctica. Por estas razones, aún no es concluyente si el tratamiento con ETV en sí mismo es una causa directa de acidosis láctica en pacientes críticos con cirrosis o insuficiencia hepática, ya que no hubo un grupo control en el estudio de Lange et al. Se observó un escenario similar en un estudio realizado en pacientes infectados por el VIH, en el que se comparó la proporción de ADN mitocondrial a nuclear entre controles no infectados por el VIH, individuos infectados por el VIH que no recibían NRTI e individuos infectados por el VIH que recibían NRTI. En este estudio, el VIH solo afectó la proporción de ADN mitocondrial a nuclear y, por lo tanto, provocó acidosis láctica.
Recientemente, Wong et al. informó la seguridad y eficacia de ETV en pacientes con exacerbación aguda grave en comparación con LAM. En este estudio, el tratamiento con ETV se asoció con una mayor mortalidad a corto plazo en pacientes con exacerbación aguda grave de hepatitis B crónica, pero logró una mejor respuesta virológica a largo plazo. Wong et al. asumió que la causa del aumento de la mortalidad a corto plazo en pacientes tratados con ETV se debe no solo a la fuerte respuesta inmune sino también a la acidosis láctica. Como tal, sugirieron que LAM puede iniciarse primero y que el cambio de rutina a ETV después de que la función hepática haya mejorado o la adopción del concepto de hoja de ruta son estrategias de tratamiento razonables. Sin embargo, la resistencia a los medicamentos puede ser un problema a largo plazo debido al aumento posterior de la mutación de resistencia a lamivudina o entecavir en pacientes que tienen antecedentes de exposición a lamivudina antes del tratamiento con entecavir en el pasado o que han sido tratados con lamivudina.
Por lo tanto, el objetivo de este estudio es investigar si el tratamiento con ETV aumenta la incidencia de acidosis láctica en comparación con otro INTI, lamivudina y/o ningún tratamiento con INTI, en pacientes con cirrosis o insuficiencia hepática cuyas puntuaciones MELD son superiores a 18.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
para grupo ETV o LAM
Criterios de inclusión:
- 18 y más de 18 años, y menos de 65 años
- Cirrosis hepática relacionada con el VHB o insuficiencia hepática aguda sobre crónica
- Documentación previa de infección crónica por VHB al menos 6 meses antes de la aleatorización
- Puntuación MELD 18 y más de 18
- Nivel de lactato en sangre venosa 2 y menos de 2 mmol/L
Criterio de exclusión:
- Mayor de 65 años, o menor de 18 años
- Pacientes con hepatitis B aguda, incluida insuficiencia hepática aguda
- Insuficiencia hepática aguda sobre crónica precipitada por hepatitis A aguda o intoxicación por paracetamol
- Puntuación MELD inferior a 18
- el tratamiento con entecavir, lamivudina, telbivudina, clevudina, adefovir o tenofovir continuó durante más de 3 meses antes del ingreso.
- Evidencia de resistencia genotípica o virológica a lamivudina, clevudina, telbivudina o adefovir
- Pacientes con niveles elevados de lactato en sangre venosa de más de 2 mmol/L
- Episodios recientes de infección activa, hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg), hemorragia gastrointestinal u otra hemorragia activa en las 2 semanas previas al ingreso
- Cualquier ingesta de alcohol dentro de las 2 semanas antes de la entrada.
- Uso reciente de paracetamol, epinefrina, metformina, hierro, isoniazida, propofol, salicilato, sulfasalazina o ácido valproico en las 2 semanas previas al ingreso. Se permite el uso de lactulosa.
- Presencia de carcinoma hepatocelular. Se pueden permitir pacientes con carcinoma hepatocelular que cumplan los criterios de Milán.
- Cualquier cáncer que no sea el carcinoma hepatocelular, excepto el carcinoma de cuello uterino in situ, el carcinoma de células basales tratado y los tumores de vejiga superficiales (Ta, Tis y T1). Se permite cualquier tipo de cáncer tratado curativamente al menos 3 años antes de la entrada.
- Pacientes con infección por VIH
- Pacientes mujeres en el embarazo
- para ningún grupo NRTI
Criterios de inclusión:
- Mayor de 65 años, o menor de 18 años
- Cirrosis hepática o insuficiencia hepática aguda sobre crónica no relacionada con el VHB
- Puntuación MELD 18 y más de 18
- Nivel de lactato en sangre venosa 2 y menos de 2 mmol/L
Criterio de exclusión:
- Mayor de 65 años, o menor de 18 años
- Pacientes con HBsAg o IgM anti-HBc positivos
- Insuficiencia hepática aguda sobre crónica precipitada por hepatitis A aguda o intoxicación por paracetamol
- Puntuación MELD inferior a 18
- Pacientes con niveles elevados de lactato en sangre venosa de más de 2 mmol/L
- Episodios recientes de infección activa, hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg), hemorragia gastrointestinal u otra hemorragia activa en las 2 semanas previas al ingreso
- Cualquier ingesta de alcohol dentro de las 2 semanas antes de la entrada.
- Uso reciente de paracetamol, epinefrina, metformina, hierro, isoniazida, propofol, salicilato, sulfasalazina o ácido valproico en las 2 semanas previas al ingreso. Se permite el uso de lactulosa.
- Presencia de carcinoma hepatocelular. Se pueden permitir pacientes con carcinoma hepatocelular dentro de los criterios de Milán.
- Cualquier cáncer que no sea el carcinoma hepatocelular, excepto el carcinoma de cuello uterino in situ, el carcinoma de células basales tratado y los tumores de vejiga superficiales (Ta, Tis y T1). Se permite cualquier tipo de cáncer tratado curativamente al menos 3 años antes de la entrada.
- Pacientes con infección por VIH
- Pacientes mujeres en el embarazo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Diagnóstico
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Experimental: entecavir
Oral 0,5 mg/día hasta el desarrollo de acidosis láctica, OLT, muerte o mejora de la función hepática o renal a una puntuación MELD inferior a 18. Los participantes serán seguidos durante la duración de la estancia en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas. |
entecavir: 0,5 mg/día po hasta el desarrollo de acidosis láctica, OLT, muerte o mejora de la función hepática o renal a una puntuación MELD inferior a 18 y se seguirá a los participantes durante la duración de la estancia hospitalaria, un promedio esperado de 8 semanas. lamivudina: 100 mg/día por vía oral hasta el desarrollo de acidosis láctica, OLT, muerte o mejora de la función hepática o renal a una puntuación MELD inferior a 18 y se seguirá a los participantes durante la estancia hospitalaria, un promedio esperado de 8 semanas.
Otros nombres:
|
Comparador activo: lamivudina
Lamivudina oral de 100 mg/día hasta el desarrollo de acidosis láctica, OLT, muerte o mejora de la función hepática o renal a una puntuación MELD inferior a 18. Los participantes serán seguidos durante la duración de la estancia en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas. |
entecavir: 0,5 mg/día po hasta el desarrollo de acidosis láctica, OLT, muerte o mejora de la función hepática o renal a una puntuación MELD inferior a 18 y se seguirá a los participantes durante la duración de la estancia hospitalaria, un promedio esperado de 8 semanas. lamivudina: 100 mg/día por vía oral hasta el desarrollo de acidosis láctica, OLT, muerte o mejora de la función hepática o renal a una puntuación MELD inferior a 18 y se seguirá a los participantes durante la estancia hospitalaria, un promedio esperado de 8 semanas.
Otros nombres:
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Sin intervención: sin grupo NRTI
Pacientes con CL asociada al virus de la hepatitis C para el cálculo de la incidencia de acidosis láctica
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de niveles elevados de lactato venoso de más de 2 mmol/L de cualquier etiología
Periodo de tiempo: los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas
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incidencia de niveles elevados de lactato venoso de más de 2 mmol/L de cualquier etiología hasta el desarrollo de acidosis láctica, trasplante hepático ortotrópico (OLT), muerte o mejora de la función hepática o renal a una puntuación MELD inferior a 18 y los participantes serán seguidos durante la duración de la estancia hospitalaria, un promedio esperado de 8 semanas.
|
los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Incidencia de niveles elevados de lactato venoso de más de 2 mmol/L directamente relacionados con NRTI
Periodo de tiempo: Los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas.
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incidencia de niveles elevados de lactato venoso de más de 2 mmol/L directamente relacionados con NRTI hasta el desarrollo de acidosis láctica, OLT, muerte o mejora de la función hepática o renal a una puntuación MELD inferior a 18 y los participantes serán seguidos durante la duración del hospital estancia, un promedio esperado de 8 semanas.
|
Los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas.
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Incidencia de niveles elevados de lactato venoso de más de 2 mmol/L causados por etiologías distintas a las NTRI
Periodo de tiempo: Los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas.
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incidencia de niveles elevados de lactato venoso de más de 2 mmol/L causados por etiologías distintas a los NTRI hasta el desarrollo de acidosis láctica, OLT, muerte o mejora de la función hepática o renal a una puntuación MELD inferior a 18 y los participantes serán seguidos durante la duración de estancia hospitalaria, una media esperada de 8 semanas.
|
Los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas.
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Frecuencia de medicamentos prescritos concomitantes posiblemente asociados con acidosis láctica distintos de los NTRI
Periodo de tiempo: Los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas.
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Frecuencia de medicamentos prescritos concomitantes posiblemente asociados con acidosis láctica que no sean NTRI hasta el desarrollo de acidosis láctica, OLT, muerte o mejoría de la función hepática o renal a una puntuación MELD inferior a 18 y los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas.
|
Los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas.
|
PH arterial y brecha aniónica en casos con niveles elevados de lactato en sangre (en el momento de la detección y niveles máximos)
Periodo de tiempo: Los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas.
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PH arterial y anión gap en casos con niveles elevados de lactato en sangre (en el momento de la detección y niveles máximos hasta el desarrollo de acidosis láctica, OLT, muerte o mejora de la función hepática o renal hasta una puntuación MELD inferior a 18 y se hará un seguimiento de los participantes) para la duración de la estancia hospitalaria, un promedio esperado de 8 semanas.
|
Los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital, un promedio esperado de 8 semanas.
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Supervivencia general libre de OLT
Periodo de tiempo: Los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital o la visita ambulatoria, un promedio esperado de 12 meses.
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La supervivencia general sin OLT hasta el desarrollo de OLT y la muerte y los participantes serán seguidos durante la estadía en el hospital o la visita ambulatoria, un promedio esperado de 12 meses.
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Los participantes serán seguidos durante la duración de la estadía en el hospital o la visita ambulatoria, un promedio esperado de 12 meses.
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Han Chu Lee, M.D, Department of Internal Medicine, Asan Liver Center, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades metabólicas
- Desequilibrio ácido-base
- Acidosis
- Acidosis Láctica
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de la transcriptasa inversa
- Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Entecavir
- Lamivudina
Otros números de identificación del estudio
- Hanchu3915
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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