Acidosis láctica durante el tratamiento con entecavir (ETV) (ETV)

La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es la principal causa de insuficiencia hepática en todo el mundo. Aunque el curso clínico de la infección por VHB varía ampliamente, el pronóstico de la cirrosis hepática descompensada es bastante malo y se ha estimado que la tasa de supervivencia a los 5 años es solo del 14-35% sin tratamiento. Si bien el tratamiento definitivo de la cirrosis descompensada es el trasplante hepático ortotópico (OLT), varios estudios han sugerido que la terapia antiviral también puede mejorar los resultados clínicos en este grupo de pacientes.

El entecavir (ETV) es un potente inhibidor nucleósido de ciclopentil guanosina de la polimerasa del VHB. Tiene una potencia antiviral más alta y una tasa de resistencia más baja en comparación con lamivudina (LAM), telbivudina o adefovir, cuando se usa para pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos/nucleótidos. Se ha demostrado que ETV es eficaz en pacientes con hepatitis B crónica positiva para el antígeno de la envoltura de la hepatitis B (HBeAg) y HBeAg negativo, y con enfermedad hepática compensada. En cuanto a los pacientes con cirrosis descompensada, los investigadores informaron recientemente que la ETV no solo puede inducir una respuesta virológica sino también mejorar la función hepática subyacente y, por lo tanto, puede reducir la necesidad de OLT. La supervivencia libre de OLT acumulada al año y a los 2 años fue del 87,1 % y del 83 %, respectivamente, con el tratamiento con ETV.

A pesar de este beneficio espectacular del tratamiento con ETV, un estudio reciente informó que la ETV puede inducir acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave. Lange et al. informó que 5 de 16 pacientes con insuficiencia hepática grave desarrollaron acidosis láctica durante el tratamiento con ETV. Cabe destacar que los cinco pacientes que desarrollaron acidosis láctica tenían puntuaciones MELD superiores a 20, y no se observaron concentraciones de lactato sérico aumentadas en otros 11 pacientes cuyas puntuaciones MELD estaban por debajo de 18. La puntuación de Child-Pugh no se correlacionó lo suficiente con el riesgo de acidosis láctica. Este resultado no es contradictorio con nuestro estudio anterior, ya que los investigadores no analizaron la incidencia de acidosis láctica y la puntuación MELD de los pacientes estudiados fue relativamente baja (valor medio: 11,5) en nuestro estudio.

Ocasionalmente se ha informado acidosis láctica en asociación con inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos/nucleótidos (INTI). Los NRTI pueden inducir acidosis láctica a través de interacciones con la ADN polimerasa mitocondrial. Hasta ahora, la mayoría de los casos notificados eran sujetos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tratados con varios inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH. Los factores de riesgo incluyen didanosina, estavudina, una combinación de los dos, sexo femenino, edad mayor de 40 años, recuentos de CD4 más bajos y duración más corta de la terapia (menos de 12 meses). En cuanto a los casos no infectados por el VIH, solo hubo un informe de caso de acidosis láctica fatal durante la terapia combinada con adefovir y entecavir antes del informe de Lange et al. Curiosamente, se demostró la inhibición in vitro de la ADN polimerasa mitocondrial para lamivudina, adefovir y tenofovir, pero no para entecavir.

Los niveles de lactato en la sangre son el resultado del equilibrio entre la producción y la eliminación. En condiciones fisiológicas normales, el lactato se produce principalmente a partir del músculo esquelético, la piel, el cerebro, el intestino y los glóbulos rojos. En una enfermedad grave, se puede producir en muchos otros tejidos, incluidos los pulmones, los leucocitos, el hígado o el intestino. El aclaramiento de lactato se produce principalmente en el hígado (60 %), los riñones (30 %), el corazón y los músculos esqueléticos. Por estas razones, aunque la acidosis láctica está típicamente presente en estados de shock en los que el suministro de oxígeno es insuficiente para satisfacer la demanda celular, los niveles sanguíneos elevados también pueden ser el resultado de una enfermedad hepática crónica y una insuficiencia renal. Además, se han informado muchas otras condiciones en asociación con acidosis láctica incluso sin evidencia continua de hipoxia o isquemia. Los ejemplos son los cambios metabólicos relacionados con la malignidad, la respuesta inflamatoria sistémica, la insuficiencia hepática y varios medicamentos, incluidos paracetamol, NRTI, metformina, propofol, deficiencia de tiamina, nutrición parenteral total e incluso lactulosa. Por lo tanto, en pacientes críticamente enfermos con cirrosis o insuficiencia hepática, la acidosis láctica puede deberse a varias causas o en combinación, además de los NRTI. En primer lugar, la insuficiencia hepática per se se asocia con una disminución del aclaramiento de lactato, que se agrava aún más en la sepsis o la insuficiencia renal. El hígado también puede ser una fuente de producción de lactato y muchos medicamentos distintos de los NRTI pueden precipitar la acidosis láctica. Por estas razones, aún no es concluyente si el tratamiento con ETV en sí mismo es una causa directa de acidosis láctica en pacientes críticos con cirrosis o insuficiencia hepática, ya que no hubo un grupo control en el estudio de Lange et al. Se observó un escenario similar en un estudio realizado en pacientes infectados por el VIH, en el que se comparó la proporción de ADN mitocondrial a nuclear entre controles no infectados por el VIH, individuos infectados por el VIH que no recibían NRTI e individuos infectados por el VIH que recibían NRTI. En este estudio, el VIH solo afectó la proporción de ADN mitocondrial a nuclear y, por lo tanto, provocó acidosis láctica.

Recientemente, Wong et al. informó la seguridad y eficacia de ETV en pacientes con exacerbación aguda grave en comparación con LAM. En este estudio, el tratamiento con ETV se asoció con una mayor mortalidad a corto plazo en pacientes con exacerbación aguda grave de hepatitis B crónica, pero logró una mejor respuesta virológica a largo plazo. Wong et al. asumió que la causa del aumento de la mortalidad a corto plazo en pacientes tratados con ETV se debe no solo a la fuerte respuesta inmune sino también a la acidosis láctica. Como tal, sugirieron que LAM puede iniciarse primero y que el cambio de rutina a ETV después de que la función hepática haya mejorado o la adopción del concepto de hoja de ruta son estrategias de tratamiento razonables. Sin embargo, la resistencia a los medicamentos puede ser un problema a largo plazo debido al aumento posterior de la mutación de resistencia a lamivudina o entecavir en pacientes que tienen antecedentes de exposición a lamivudina antes del tratamiento con entecavir en el pasado o que han sido tratados con lamivudina.

Por lo tanto, el objetivo de este estudio es investigar si el tratamiento con ETV aumenta la incidencia de acidosis láctica en comparación con otro INTI, lamivudina y/o ningún tratamiento con INTI, en pacientes con cirrosis o insuficiencia hepática cuyas puntuaciones MELD son superiores a 18.