Laktátová acidóza během léčby entekavirem (ETV). (ETV)

Chronická infekce virem hepatitidy B (HBV) je hlavní příčinou selhání jater na celém světě. Ačkoli se klinický průběh infekce HBV značně liší, prognóza dekompenzované jaterní cirhózy je dosti špatná a míra 5letého přežití se bez léčby odhaduje pouze na 14–35 %. Zatímco konečnou léčbou dekompenzované cirhózy je ortotopická transplantace jater (OLT), několik studií naznačilo, že klinické výsledky u této skupiny pacientů může zlepšit také antivirová terapie.

Entecavir (ETV) je silný cyklopentylguanosinový nukleosidový inhibitor polymerázy HBV. Má vyšší antivirovou účinnost a nižší míru rezistence ve srovnání s lamivudinem (LAM), telbivudinem nebo adefovirem, pokud se používá u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy. ETV se ukázala jako účinná u pacientů s pozitivním i HBeAg negativním antigenem obalu hepatitidy B (HBeAg) a s kompenzovaným onemocněním jater. Pokud jde o pacienty s dekompenzovanou cirhózou, výzkumníci nedávno uvedli, že ETV může nejen vyvolat virologickou odpověď, ale také zlepšit základní jaterní funkce, a tím snížit potřebu OLT. Kumulativní přežití bez OLT po 1 roce a 2 letech bylo 87,1 % a 83 %, v daném pořadí s léčbou ETV.

Navzdory tomuto dramatickému přínosu léčby ETV nedávná studie uvedla, že ETV může vyvolat laktátovou acidózu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a/nebo ledvin. Lange a kol. uvedli, že u 5 z 16 pacientů se závažnou poruchou funkce jater se během léčby ETV rozvinula laktátová acidóza. Je třeba poznamenat, že všech pět pacientů, u kterých se rozvinula laktátová acidóza, mělo skóre MELD vyšší než 20 a u dalších 11 pacientů, jejichž skóre MELD bylo nižší než 18, nebyly pozorovány žádné zvýšené koncentrace laktátu v séru. Child-Pugh skóre nedostatečně korelovalo s rizikem laktátové acidózy. Tento výsledek není v rozporu s naší předchozí studií, protože výzkumníci neanalyzovali výskyt laktátové acidózy a skóre MELD u studovaných pacientů bylo v naší studii relativně nízké (průměrná hodnota: 11,5).

Laktátová acidóza byla příležitostně hlášena v souvislosti s nukleosidovými/nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI). NRTI mohou indukovat laktátovou acidózu prostřednictvím interakcí s mitochondriální DNA polymerázou. Až dosud byla většina hlášených případů infikována virem lidské imunodeficience (HIV) léčená několika nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy HIV. Mezi rizikové faktory patří didanosin, stavudin, kombinace těchto dvou, ženské pohlaví, věk nad 40 let, nižší počet CD4 a kratší doba léčby (méně než 12 měsíců). Pokud jde o případy neinfikované HIV, před zprávou Lange et al. se vyskytl pouze jeden případ fatální laktátové acidózy během kombinované léčby adefovirem a entekavirem. Je zajímavé, že in vitro inhibice mitochondriální DNA polymerázy byla prokázána u lamivudinu, adefoviru a tenofoviru, nikoli však u entekaviru.

Hladiny laktátu v krvi vyplývají z rovnováhy mezi produkcí a clearance. Za normálních fyziologických podmínek je laktát produkován především z kosterního svalstva, kůže, mozku, střev a červených krvinek. Při těžkém onemocnění může být produkován v mnoha dalších tkáních včetně plic, leukocytů, jater nebo střeva. Clearance laktátu se vyskytuje hlavně v játrech (60 %), ledvinách (30 %), srdci a kosterních svalech. Z těchto důvodů, i když je laktátová acidóza typicky přítomna v šokových stavech, ve kterých je dodávka kyslíku nedostatečná pro uspokojení buněčné poptávky, zvýšené hladiny v krvi mohou být také výsledkem chronického onemocnění jater a poškození ledvin. Kromě toho bylo v souvislosti s laktátovou acidózou hlášeno mnoho dalších stavů, a to i bez probíhajících známek hypoxie nebo ischemie. Příklady jsou metabolické posuny související s malignitou, systémová zánětlivá odpověď, jaterní selhání a různé léky včetně acetaminofenu, NRTI, metforminu, propofolu, deficitu thiaminu, celkové parenterální výživy a dokonce laktulózy. Proto u kriticky nemocných pacientů s cirhózou nebo jaterním selháním může laktátová acidóza vzniknout z různých příčin nebo v kombinaci, kromě NRTI. Za prvé, selhání jater jako takové je spojeno se sníženou clearance laktátu, která se dále zhoršuje při sepsi nebo selhání ledvin. Játra mohou být také zdrojem produkce laktátu a mnoho jiných léků než NRTI může urychlit laktátovou acidózu. Z těchto důvodů není stále přesvědčivé, zda je samotná léčba ETV přímou příčinou laktátové acidózy u kriticky nemocných pacientů s cirhózou nebo jaterním selháním, protože ve studii Lange et al. nebyla žádná kontrolní skupina. Podobný scénář byl pozorován ve studii provedené u pacientů infikovaných HIV, ve které byl srovnáván poměr mitochondriální a jaderné DNA mezi kontrolami neinfikovanými HIV, jedinci infikovanými HIV, kteří neužívali NRTI, a jedinci infikovanými HIV na NRTI. V této studii samotný HIV ovlivnil poměr mitochondriální a jaderné DNA, a proto vedl k laktátové acidóze.

Nedávno Wong a kol. uvedli bezpečnost a účinnost ETV u pacientů s těžkou akutní exacerbací ve srovnání s LAM. V této studii byla léčba ETV spojena se zvýšenou krátkodobou mortalitou u pacientů s těžkou akutní exacerbací chronické hepatitidy B, ale dlouhodobě dosahovala lepší virologické odpovědi. Wong a kol. předpokládalo, že příčinou zvýšené krátkodobé mortality u pacientů léčených ETV je nejen silná imunitní odpověď, ale také laktátová acidóza. Jako takové navrhli, že LAM může být zahájena jako první a rutinní přechod na ETV po zlepšení jaterních funkcí nebo přijetí konceptu cestovní mapy jsou rozumnými léčebnými strategiemi. Rezistence na léčivo však může být z dlouhodobého hlediska problémem z důvodu nárůstu mutací rezistence na lamivudin nebo entekavir později u pacientů, kteří byli v minulosti vystaveni lamivudinu před léčbou entekavirem nebo byli léčeni lamivudinem.

Cílem této studie je tedy zjistit, zda léčba ETV zvyšuje výskyt laktátové acidózy ve srovnání s jinou NRTI, lamivudinem a/nebo žádnou léčbou NRTI, u pacientů s cirhózou nebo jaterním selháním, jejichž skóre MELD je vyšší než 18.