Mælkesyreacidose under Entecavir(ETV)-behandling (ETV)

Kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion er den vigtigste årsag til leversvigt på verdensplan. Selvom det kliniske forløb af HBV-infektion varierer meget, er prognosen for dekompenseret levercirrhose ret dårlig, og 5-års overlevelsesraten er blevet estimeret til kun at være 14-35% uden behandling. Mens den ultimative behandling af dekompenseret cirrhose er ortotopisk levertransplantation (OLT), har flere undersøgelser antydet, at antiviral terapi også kan forbedre de kliniske resultater hos denne gruppe patienter.

Entecavir (ETV) er en potent cyclopentylguanosin-nukleosidinhibitor af HBV-polymerasen. Det har en højere antiviral styrke og en lavere resistensrate sammenlignet med lamivudin (LAM), telbivudin eller adefovir, når det bruges til nukleosid/nukleotid-naive patienter. ETV har vist sig at være effektiv hos patienter med både hepatitis B-kappeantigen (HBeAg)-positiv og HBeAg-negativ kronisk hepatitis B og kompenseret leversygdom. Hvad angår patienter med dekompenseret cirrhose, rapporterede efterforskerne for nylig, at ETV ikke kun kan inducere virologisk respons, men også forbedre den underliggende leverfunktion og derved kan reducere behovet for OLT. Den kumulative OLT-fri overlevelse efter 1 år og 2 år var henholdsvis 87,1 % og 83 % med ETV-behandling.

På trods af denne dramatiske fordel ved ETV-behandling rapporterede en nylig undersøgelse, at ETV kan inducere laktatacidose hos patienter med alvorlig nedsat lever- og/eller nyrefunktion. Lange et al. rapporterede, at 5 ud af 16 patienter med alvorligt nedsat leverfunktion udviklede laktatacidose under ETV-behandling. Det skal bemærkes, at alle de fem patienter, der udviklede laktatacidose, havde MELD-score over 20, og der blev ikke observeret øgede serumlactatkoncentrationer hos andre 11 patienter, hvis MELD-score var under 18. Child-Pugh-scoren korrelerede utilstrækkeligt med en risiko for laktatacidose. Dette resultat er ikke i modstrid med vores tidligere undersøgelse, da efterforskerne ikke analyserede forekomsten af ​​laktatacidose, og MELD-score for de undersøgte patienter var relativt lav (middelværdi: 11,5) i vores undersøgelse.

Laktacidose er lejlighedsvis blevet rapporteret i forbindelse med nukleosid/nukleotid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er). NRTI'er kan inducere laktatacidose via interaktioner med den mitokondrielle DNA-polymerase. Indtil nu var de fleste rapporterede tilfælde humant immundefektvirus (HIV)-inficerede forsøgspersoner behandlet med adskillige nukleosidinhibitorer af HIV-revers transkriptase. Risikofaktorer omfatter didanosin, stavudin, en kombination af de to, kvindeligt køn, alder over 40 år, lavere CD4-tal og kortere behandlingsvarighed (mindre end 12 måneder). Hvad angår ikke-hiv-inficerede tilfælde, var der kun én case-rapport om fatal laktatacidose under kombinationsbehandling med adefovir og entecavir før rapporten fra Lange et al. Interessant nok blev in vitro-hæmning af mitokondriel DNA-polymerase vist for lamivudin, adefovir og tenofovir, men ikke for entecavir.

Laktatniveauer i blodet skyldes balancen mellem produktion og clearance. Under normale fysiologiske forhold produceres laktat primært fra skeletmuskulatur, hud, hjerne, tarm og røde blodlegemer. Ved alvorlig sygdom kan det produceres i mange andre væv, herunder lunger, leukocytter, lever eller tarm. Lactat-clearance sker hovedsageligt i leveren (60%), nyrerne (30%), hjerte- og skeletmuskulaturen. Af disse grunde, selvom laktatacidose typisk er til stede i choktilstande, hvor ilttilførsel er utilstrækkelig til at imødekomme cellulær efterspørgsel, kan forhøjede blodniveauer også skyldes kronisk leversygdom og nyreinsufficiens. Derudover er mange andre tilstande blevet rapporteret i forbindelse med laktatacidose, selv uden vedvarende tegn på hypoxi eller iskæmi. Eksempler er malignitetsrelaterede metaboliske skift, systemisk inflammatorisk respons, leversvigt og forskellige lægemidler, herunder acetaminophen, NRTI'er, metformin, propofol, thiaminmangel, total parenteral ernæring og endda lactulose. Hos kritisk syge patienter med cirrose eller leversvigt kan laktatacidose derfor skyldes forskellige årsager eller i kombination, ud over NRTI'erne. Først og fremmest er leversvigt i sig selv forbundet med nedsat laktatclearance, som forværres yderligere ved sepsis eller nyresvigt. Leveren kan også være en kilde til laktatproduktion, og mange andre lægemidler end NRTI'er kan fremkalde laktatacidose. Af disse grunde er det stadig ikke afgørende, om ETV-behandling i sig selv er en direkte årsag til laktatacidose hos kritisk syge patienter med skrumpelever eller leversvigt, da der ikke var nogen kontrolgruppe i undersøgelsen af ​​Lange et al. Et lignende scenarie blev observeret i en undersøgelse udført i HIV-inficerede patienter, hvor mitokondrie-til-nukleært DNA-forhold blev sammenlignet blandt ikke-HIV-inficerede kontroller, HIV-inficerede personer, der ikke var på NRTI'er, og HIV-inficerede individer på NRTI'er. I denne undersøgelse påvirkede HIV alene mitokondrie-til-nuklear DNA-forholdet og resulterede derfor i laktatacidose.

For nylig har Wong et al. rapporterede sikkerheden og effekten af ​​ETV hos patienter med alvorlig akut eksacerbation sammenlignet med LAM. I denne undersøgelse var ETV-behandling forbundet med øget korttidsdødelighed hos patienter med alvorlig akut forværring af kronisk hepatitis B, men opnåede bedre virologisk respons på lang sigt. Wong et al. antaget, at årsagen til øget korttidsdødelighed hos ETV-behandlede patienter ikke kun skyldes det stærke immunrespons, men også laktatacidose. Som sådan foreslog de, at LAM kan påbegyndes først, og rutinemæssigt skift til ETV, efter at leverfunktionen er forbedret, eller vedtagelsen af ​​køreplanskonceptet er rimelige behandlingsstrategier. Imidlertid kan lægemiddelresistens være et problem på lang sigt på grund af den øgede resistensmutation for lamivudin eller entecavir senere hos patienter, som tidligere har været udsat for lamivudin før entecavirbehandling eller har været behandlet med lamivudin.

Formålet med denne undersøgelse er således at undersøge, om ETV-behandling øger forekomsten af ​​laktatacidose sammenlignet med en anden NRTI-, lamivudin- og/eller ingen NRTI-behandling hos patienter med cirrhose eller leversvigt, hvis MELD-score er over 18.