Acidose lactique pendant le traitement par l'entécavir (ETV) (ETV)

L'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) est la principale cause d'insuffisance hépatique dans le monde. Bien que l'évolution clinique de l'infection par le VHB varie considérablement, le pronostic de la cirrhose du foie décompensée est assez sombre et le taux de survie à 5 ans a été estimé à seulement 14 à 35 % sans traitement. Alors que le traitement ultime de la cirrhose décompensée est la transplantation hépatique orthotopique (OLT), plusieurs études ont suggéré que la thérapie antivirale peut également améliorer les résultats cliniques dans ce groupe de patients.

L'entécavir (ETV) est un puissant inhibiteur nucléoside cyclopentyl guanosine de la polymérase du VHB. Il a un pouvoir antiviral plus élevé et un taux de résistance plus faible que la lamivudine (LAM), la telbivudine ou l'adéfovir, lorsqu'il est utilisé chez des patients naïfs de nucléoside/nucléotide. L'ETV s'est avérée efficace chez les patients atteints à la fois d'hépatite B chronique positive et négative pour l'antigène de l'enveloppe de l'hépatite B (AgHBe) et d'une maladie hépatique compensée. En ce qui concerne les patients atteints de cirrhose décompensée, les chercheurs ont récemment rapporté que l'ETV pouvait non seulement induire une réponse virologique, mais également améliorer la fonction hépatique sous-jacente, et ainsi réduire le besoin d'OLT. La survie cumulée sans OLT à 1 an et 2 ans était de 87,1 % et 83 %, respectivement avec le traitement ETV.

Malgré ce bénéfice spectaculaire du traitement par l'ETV, une étude récente a rapporté que l'ETV pouvait induire une acidose lactique chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale sévère. Lange et al. ont rapporté que 5 des 16 patients présentant une insuffisance hépatique sévère ont développé une acidose lactique pendant le traitement ETV. Il convient de noter que les cinq patients qui ont développé une acidose lactique avaient des scores MELD supérieurs à 20, et aucune augmentation des concentrations sériques de lactate n'a été observée chez les 11 autres patients dont les scores MELD étaient inférieurs à 18. Le score de Child-Pugh était insuffisamment corrélé à un risque d'acidose lactique. Ce résultat n'est pas contradictoire avec notre précédente étude puisque les investigateurs n'ont pas analysé l'incidence de l'acidose lactique et le score MELD des patients étudiés était relativement faible (valeur moyenne : 11,5) dans notre étude.

Une acidose lactique a été signalée occasionnellement en association avec des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI). Les INTI peuvent induire une acidose lactique via des interactions avec l'ADN polymérase mitochondriale. Jusqu'à présent, la plupart des cas rapportés concernaient des sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) traités avec plusieurs inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH. Les facteurs de risque comprennent la didanosine, la stavudine, une combinaison des deux, le sexe féminin, un âge supérieur à 40 ans, un taux de CD4 inférieur et une durée de traitement plus courte (moins de 12 mois). En ce qui concerne les cas non infectés par le VIH, il n'y avait qu'un seul cas d'acidose lactique mortelle lors d'un traitement combiné avec l'adéfovir et l'entécavir avant le rapport de Lange et al. Fait intéressant, l'inhibition in vitro de l'ADN polymérase mitochondriale a été démontrée pour la lamivudine, l'adéfovir et le ténofovir, mais pas pour l'entécavir.

Les taux de lactate dans le sang résultent de l'équilibre entre la production et la clairance. Dans des conditions physiologiques normales, le lactate est produit principalement à partir du muscle squelettique, de la peau, du cerveau, de l'intestin et des globules rouges. En cas de maladie grave, il peut être produit dans de nombreux autres tissus, notamment les poumons, les leucocytes, le foie ou l'intestin. La clairance du lactate se produit principalement dans le foie (60 %), les reins (30 %), le cœur et les muscles squelettiques. Pour ces raisons, bien que l'acidose lactique soit généralement présente dans les états de choc dans lesquels l'apport d'oxygène est insuffisant pour répondre à la demande cellulaire, des taux sanguins élevés peuvent également résulter d'une maladie hépatique chronique et d'une insuffisance rénale. En outre, de nombreuses autres conditions ont été signalées en association avec l'acidose lactique, même sans preuve continue d'hypoxie ou d'ischémie. Les exemples sont les changements métaboliques liés à la malignité, la réponse inflammatoire systémique, l'insuffisance hépatique et divers médicaments, notamment l'acétaminophène, les INTI, la metformine, le propofol, la carence en thiamine, la nutrition parentérale totale et même le lactulose. Par conséquent, chez les patients gravement malades atteints de cirrhose ou d'insuffisance hépatique, l'acidose lactique peut résulter de diverses causes ou en combinaison, en plus des INTI. Tout d'abord, l'insuffisance hépatique en soi est associée à une diminution de la clairance du lactate, qui est encore aggravée en cas de septicémie ou d'insuffisance rénale. Le foie peut également être une source de production de lactate et de nombreux médicaments autres que les INTI peuvent précipiter l'acidose lactique. Pour ces raisons, il n'est pas encore concluant que le traitement ETV lui-même soit une cause directe d'acidose lactique chez les patients gravement malades atteints de cirrhose ou d'insuffisance hépatique, car il n'y avait pas de groupe témoin dans l'étude de Lange et al. Un scénario similaire a été observé dans une étude réalisée chez des patients infectés par le VIH, dans laquelle le rapport ADN mitochondrial sur ADN nucléaire a été comparé entre des témoins non infectés par le VIH, des personnes infectées par le VIH ne recevant pas d'INTI et des personnes infectées par le VIH recevant des INTI. Dans cette étude, le VIH seul a affecté le rapport ADN mitochondrial sur ADN nucléaire et a donc entraîné une acidose lactique.

Récemment, Wong et al. ont rapporté l'innocuité et l'efficacité de l'ETV chez les patients présentant une exacerbation aiguë sévère par rapport à la LAM. Dans cette étude, le traitement ETV a été associé à une augmentation de la mortalité à court terme chez les patients présentant une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite B chronique, mais a obtenu une meilleure réponse virologique à long terme. Wang et al. ont supposé que la cause de l'augmentation de la mortalité à court terme chez les patients traités par l'ETV était due non seulement à la forte réponse immunitaire, mais également à l'acidose lactique. En tant que tels, ils ont suggéré que la MAMA peut être initiée en premier et que le passage systématique à l'ETV après l'amélioration de la fonction hépatique ou l'adoption du concept de feuille de route sont des stratégies de traitement raisonnables. Cependant, la résistance aux médicaments peut être un problème à long terme en raison de l'augmentation ultérieure de la mutation de résistance à la lamivudine ou à l'entécavir chez les patients qui ont des antécédents d'exposition à la lamivudine avant un traitement par l'entécavir dans le passé ou qui ont été traités par la lamivudine.

Ainsi, le but de cette étude est d'étudier si le traitement ETV augmente l'incidence de l'acidose lactique par rapport à un autre INTI, la lamivudine, et/ou à l'absence de traitement INTI, chez les patients atteints de cirrhose ou d'insuffisance hépatique dont les scores MELD sont supérieurs à 18.