Laktatazidose während der Behandlung mit Entecavir (ETV). (ETV)

Die chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) ist weltweit die Hauptursache für Leberversagen. Obwohl der klinische Verlauf einer HBV-Infektion sehr unterschiedlich ist, ist die Prognose einer dekompensierten Leberzirrhose ziemlich schlecht, und die 5-Jahres-Überlebensrate wurde ohne Behandlung auf nur 14–35 % geschätzt. Während die ultimative Behandlung der dekompensierten Zirrhose die orthotope Lebertransplantation (OLT) ist, haben mehrere Studien darauf hingewiesen, dass eine antivirale Therapie auch die klinischen Ergebnisse bei dieser Patientengruppe verbessern kann.

Entecavir (ETV) ist ein potenter Cyclopentylguanosin-Nukleosid-Hemmer der HBV-Polymerase. Es hat eine höhere antivirale Potenz und eine niedrigere Resistenzrate im Vergleich zu Lamivudin (LAM), Telbivudin oder Adefovir, wenn es bei Nukleosid-/Nukleotid-naiven Patienten angewendet wird. ETV hat sich bei Patienten mit sowohl Hepatitis-B-Hüllantigen (HBeAg)-positiver als auch HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung als wirksam erwiesen. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose berichteten die Forscher kürzlich, dass ETV nicht nur eine virologische Reaktion induzieren, sondern auch die zugrunde liegende Leberfunktion verbessern und dadurch die Notwendigkeit einer OLT verringern kann. Das kumulative OLT-freie Überleben nach 1 Jahr und 2 Jahren betrug 87,1 % bzw. 83 % mit ETV-Behandlung.

Trotz dieses dramatischen Nutzens der ETV-Behandlung berichtete eine kürzlich durchgeführte Studie, dass ETV bei Patienten mit schwerer Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung eine Laktatazidose auslösen kann. Langeet al. berichteten, dass 5 von 16 Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion während der ETV-Behandlung eine Laktatazidose entwickelten. Bemerkenswerterweise hatten alle fünf Patienten, die eine Laktatazidose entwickelten, MELD-Scores über 20, und bei anderen 11 Patienten, deren MELD-Scores unter 18 lagen, wurden keine erhöhten Serumlaktatkonzentrationen beobachtet. Der Child-Pugh-Score korrelierte unzureichend mit einem Laktatazidose-Risiko. Dieses Ergebnis steht nicht im Widerspruch zu unserer vorherigen Studie, da die Untersucher die Inzidenz der Laktatazidose nicht analysierten und der MELD-Score der untersuchten Patienten in unserer Studie relativ niedrig war (Mittelwert: 11,5).

Laktatazidose wurde gelegentlich im Zusammenhang mit Nukleosid-/Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) berichtet. NRTIs können über Wechselwirkungen mit der mitochondrialen DNA-Polymerase eine Laktatazidose induzieren. Bisher handelte es sich bei den meisten gemeldeten Fällen um Personen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert waren und mit mehreren Nukleosidinhibitoren der Reversen Transkriptase von HIV behandelt wurden. Zu den Risikofaktoren gehören Didanosin, Stavudin, eine Kombination aus beiden, weibliches Geschlecht, Alter über 40 Jahre, niedrigere CD4-Zahlen und kürzere Therapiedauer (weniger als 12 Monate). Bei nicht-HIV-infizierten Fällen gab es vor dem Bericht von Lange et al. nur einen Fallbericht über tödliche Laktatazidose während einer Kombinationstherapie mit Adefovir und Entecavir. Interessanterweise wurde eine In-vitro-Hemmung der mitochondrialen DNA-Polymerase für Lamivudin, Adefovir und Tenofovir, aber nicht für Entecavir gezeigt.

Der Laktatspiegel im Blut ergibt sich aus dem Gleichgewicht zwischen Produktion und Clearance. Unter normalen physiologischen Bedingungen wird Laktat hauptsächlich von Skelettmuskeln, Haut, Gehirn, Darm und roten Blutkörperchen produziert. Bei schweren Erkrankungen kann es in vielen anderen Geweben wie Lunge, Leukozyten, Leber oder Darm produziert werden. Die Laktatclearance findet hauptsächlich in der Leber (60 %), den Nieren (30 %), dem Herz und den Skelettmuskeln statt. Obwohl eine Laktatazidose typischerweise in Schockzuständen auftritt, in denen die Sauerstoffzufuhr nicht ausreicht, um den Zellbedarf zu decken, können aus diesen Gründen erhöhte Blutspiegel auch aus einer chronischen Lebererkrankung und Nierenfunktionsstörung resultieren. Darüber hinaus wurden viele andere Zustände im Zusammenhang mit einer Laktatazidose auch ohne anhaltende Hinweise auf Hypoxie oder Ischämie berichtet. Beispiele sind maligne bedingte Stoffwechselverschiebungen, systemische Entzündungsreaktionen, Leberversagen und verschiedene Medikamente, darunter Paracetamol, NRTIs, Metformin, Propofol, Thiaminmangel, vollständige parenterale Ernährung und sogar Lactulose. Daher kann bei kritisch kranken Patienten mit Zirrhose oder Leberversagen zusätzlich zu den NRTIs eine Laktatazidose durch verschiedene Ursachen oder in Kombination auftreten. Zunächst einmal ist Leberversagen per se mit einer verminderten Laktatclearance verbunden, die sich bei Sepsis oder Nierenversagen weiter verschlimmert. Die Leber kann auch eine Quelle der Laktatproduktion sein und viele andere Medikamente als NRTIs können eine Laktatazidose auslösen. Aus diesen Gründen ist noch nicht abschließend geklärt, ob die ETV-Behandlung selbst eine direkte Ursache für eine Laktatazidose bei kritisch kranken Patienten mit Leberzirrhose oder Leberversagen ist, da es in der Studie von Lange et al. keine Kontrollgruppe gab. Ein ähnliches Szenario wurde in einer an HIV-infizierten Patienten durchgeführten Studie beobachtet, in der das Verhältnis von mitochondrialer zu nuklearer DNA bei nicht-HIV-infizierten Kontrollen, HIV-infizierten Personen ohne NRTIs und HIV-infizierten Personen unter NRTIs verglichen wurde. In dieser Studie beeinflusste HIV allein das Verhältnis von mitochondrialer zu nuklearer DNA und führte daher zu einer Laktatazidose.

Kürzlich haben Wong et al. berichteten über die Sicherheit und Wirksamkeit von ETV bei Patienten mit schwerer akuter Exazerbation im Vergleich zu LAM. In dieser Studie war die ETV-Behandlung bei Patienten mit schwerer akuter Exazerbation der chronischen Hepatitis B mit einer erhöhten kurzfristigen Sterblichkeit verbunden, erzielte jedoch langfristig ein besseres virologisches Ansprechen. Wonget al. vermuteten, dass die Ursache für die erhöhte kurzfristige Sterblichkeit bei ETV-behandelten Patienten nicht nur in der starken Immunantwort, sondern auch in der Laktatazidose liegt. Daher schlugen sie vor, dass LAM zuerst eingeleitet werden kann und die routinemäßige Umstellung auf ETV, nachdem sich die Leberfunktion verbessert hat, oder die Übernahme des Roadmap-Konzepts angemessene Behandlungsstrategien sind. Allerdings kann eine Arzneimittelresistenz langfristig ein Problem darstellen, da bei Patienten, die in der Vergangenheit vor der Entecavir-Behandlung Lamivudin erhalten hatten oder die mit Lamivudin behandelt wurden, später Resistenzmutationen gegen Lamivudin oder Entecavir zunehmen.

Ziel dieser Studie ist es daher zu untersuchen, ob die ETV-Behandlung die Inzidenz einer Laktatazidose im Vergleich zu einer anderen NRTI-, Lamivudin- und/oder keiner NRTI-Behandlung bei Patienten mit Zirrhose oder Leberversagen erhöht, deren MELD-Scores über 18 liegen.