Acidose láctica durante o tratamento com Entecavir (ETV) (ETV)

A infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) é a principal causa de insuficiência hepática em todo o mundo. Embora o curso clínico da infecção por HBV varie amplamente, o prognóstico da cirrose hepática descompensada é bastante ruim e a taxa de sobrevida em 5 anos foi estimada em apenas 14-35% sem tratamento. Embora o tratamento definitivo da cirrose descompensada seja o transplante ortotópico de fígado (OLT), vários estudos sugeriram que a terapia antiviral também pode melhorar os resultados clínicos nesse grupo de pacientes.

Entecavir (ETV) é um potente inibidor nucleosídeo ciclopentil guanosina da polimerase do HBV. Tem maior potência antiviral e menor taxa de resistência em comparação com lamivudina (LAM), telbivudina ou adefovir, quando usado em pacientes virgens de nucleosídeos/nucleotídeos. A ETV demonstrou ser eficaz em pacientes com hepatite B crônica do antígeno do envelope da hepatite B (HBeAg) positiva e HBeAg negativa e doença hepática compensada. Quanto aos pacientes com cirrose descompensada, os pesquisadores relataram recentemente que o ETV pode não apenas induzir resposta virológica, mas também melhorar a função hepática subjacente e, portanto, reduzir a necessidade de OLT. A sobrevida cumulativa livre de OLT em 1 ano e 2 anos foi de 87,1% e 83%, respectivamente, com o tratamento com ETV.

Apesar desse benefício dramático do tratamento com ETV, um estudo recente relatou que o ETV pode induzir acidose láctica em pacientes com comprometimento grave da função hepática e/ou renal. Lange et ai. relataram que 5 de 16 pacientes com insuficiência hepática grave desenvolveram acidose láctica durante o tratamento com ETV. É digno de nota que todos os cinco pacientes que desenvolveram acidose láctica tinham escores MELD acima de 20, e nenhum aumento nas concentrações séricas de lactato foi observado em outros 11 pacientes cujos escores MELD estavam abaixo de 18. A pontuação de Child-Pugh correlacionou-se insuficientemente com o risco de acidose láctica. Este resultado não é contraditório ao nosso estudo anterior, uma vez que os investigadores não analisaram a incidência de acidose láctica e o escore MELD dos pacientes estudados foi relativamente baixo (valor médio: 11,5) em nosso estudo.

Acidose láctica foi relatada ocasionalmente em associação com inibidores nucleosídeos/nucleotídeos da transcriptase reversa (NRTIs). Os NRTIs podem induzir acidose láctica através de interações com a DNA polimerase mitocondrial. Até agora, a maioria dos casos relatados eram indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) tratados com vários inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa do HIV. Os fatores de risco incluem didanosina, estavudina, uma combinação dos dois, sexo feminino, idade superior a 40 anos, contagens de CD4 mais baixas e duração mais curta da terapia (menos de 12 meses). Quanto aos casos não infectados pelo HIV, houve apenas um relato de caso de acidose láctica fatal durante a terapia combinada com adefovir e entecavir antes do relato de Lange et al. Curiosamente, a inibição in vitro da DNA polimerase mitocondrial foi demonstrada para lamivudina, adefovir e tenofovir, mas não para entecavir.

Os níveis de lactato no sangue resultam do equilíbrio entre a produção e a depuração. Em condições fisiológicas normais, o lactato é produzido principalmente a partir do músculo esquelético, pele, cérebro, intestino e glóbulos vermelhos. Em doenças graves, pode ser produzido em muitos outros tecidos, incluindo pulmão, leucócitos, fígado ou intestino. A depuração do lactato ocorre principalmente no fígado (60%), rins (30%), coração e músculos esqueléticos. Por essas razões, embora a acidose lática esteja tipicamente presente em estados de choque nos quais a oferta de oxigênio é insuficiente para atender à demanda celular, níveis sanguíneos elevados também podem resultar de doença hepática crônica e insuficiência renal. Além disso, muitas outras condições foram relatadas em associação com acidose láctica, mesmo sem evidências contínuas de hipóxia ou isquemia. Exemplos são alterações metabólicas relacionadas à malignidade, resposta inflamatória sistêmica, insuficiência hepática e vários medicamentos, incluindo acetaminofeno, NRTIs, metformina, propofol, deficiência de tiamina, nutrição parenteral total e até lactulose. Portanto, em pacientes críticos com cirrose ou insuficiência hepática, a acidose lática pode resultar de várias causas ou em combinação, além dos NRTIs. Em primeiro lugar, a insuficiência hepática per se está associada à diminuição da depuração do lactato, que é agravada ainda mais na sepse ou na insuficiência renal. O fígado também pode ser uma fonte de produção de lactato e muitos medicamentos além dos NRTIs podem precipitar a acidose láctica. Por esses motivos, ainda não é conclusivo se o próprio tratamento com ETV é uma causa direta de acidose lática em pacientes críticos com cirrose ou insuficiência hepática, uma vez que não houve grupo controle no estudo de Lange et al. Um cenário semelhante foi observado em um estudo realizado em pacientes infectados pelo HIV, no qual a proporção de DNA mitocondrial para nuclear foi comparada entre controles não infectados pelo HIV, indivíduos infectados pelo HIV que não usam NRTIs e indivíduos infectados pelo HIV que usam NRTIs. Neste estudo, o HIV sozinho afetou a proporção de DNA mitocondrial para nuclear e, portanto, resultou em acidose láctica.

Recentemente, Wong et al. relataram a segurança e eficácia da ETV em pacientes com exacerbação aguda grave em comparação com LAM. Neste estudo, o tratamento com ETV foi associado ao aumento da mortalidade a curto prazo em pacientes com exacerbação aguda grave da hepatite B crônica, mas alcançou melhor resposta virológica a longo prazo. Wong e outros. assumiu que a causa do aumento da mortalidade a curto prazo em pacientes tratados com ETV é devida não apenas à forte resposta imune, mas também à acidose láctica. Como tal, eles sugeriram que o LAM pode ser iniciado primeiro e a mudança de rotina para ETV após a melhora da função hepática ou a adoção do conceito de roteiro são estratégias de tratamento razoáveis. No entanto, a resistência aos medicamentos pode ser um problema a longo prazo devido ao aumento da mutação de resistência à lamivudina ou entecavir mais tarde em doentes com história de exposição à lamivudina antes do tratamento com entecavir no passado ou que tenham sido tratados com lamivudina.

Assim, o objetivo deste estudo é investigar se o tratamento com ETV aumenta a incidência de acidose láctica em comparação com outro NRTI, lamivudina e/ou nenhum tratamento com NRTI, em pacientes com cirrose ou insuficiência hepática cujos escores MELD são superiores a 18.