엔테카비르(ETV) 치료 중 젖산증 (ETV)

만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염은 전 세계적으로 간부전의 주요 원인입니다. HBV 감염의 임상 경과는 매우 다양하지만 비대상성 간경변증의 예후는 상당히 좋지 않으며 치료 없이 5년 생존율은 14-35%에 불과한 것으로 추정됩니다. 비대상성 간경변증의 궁극적인 치료는 정위 간 이식(OLT)이지만 여러 연구에서 항바이러스 요법이 이 환자 그룹의 임상 결과를 개선할 수 있다고 제안했습니다.

엔테카비르(ETV)는 HBV 중합효소의 강력한 시클로펜틸 구아노신 뉴클레오사이드 억제제입니다. 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 무경험 환자에게 사용할 경우 라미부딘(LAM), 텔비부딘 또는 아데포비르에 비해 항바이러스 효능이 더 높고 내성률이 더 낮습니다. ETV는 B형 간염 외피 항원(HBeAg) 양성 및 HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자와 대상성 간 질환 환자 모두에게 효과적인 것으로 나타났습니다. 비대상성 간경변증 환자의 경우 최근 ETV가 바이러스 반응을 유도할 수 있을 뿐만 아니라 기저 간기능을 개선해 OLT의 필요성을 줄일 수 있다는 보고가 나왔다. 1년 및 2년 누적 OLT-free 생존율은 ETV 치료에서 각각 87.1% 및 83%였습니다.

ETV 치료의 이러한 극적인 이점에도 불구하고 최근 연구에서는 ETV가 심각한 간 및/또는 신장 기능 장애가 있는 환자에서 유산산증을 유발할 수 있다고 보고했습니다. Langet al. 간 기능이 심하게 손상된 16명의 환자 중 5명이 ETV 치료 중 유산산증이 발생했다고 보고했습니다. 유산산증이 발생한 5명의 환자 모두 MELD 점수가 20 이상이었고, MELD 점수가 18 미만인 다른 11명의 환자에서는 혈청 젖산 농도의 증가가 관찰되지 않았습니다. Child-Pugh 점수는 유산산증의 위험과 연관성이 불충분합니다. 본 연구에서 연구자들이 유산산증의 발생률을 분석하지 않았고 연구 대상 환자들의 MELD 점수가 상대적으로 낮았기 때문에(평균값: 11.5) 이 결과는 이전 연구와 모순되지 않는다.

유산산증은 때때로 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 역전사효소 억제제(NRTI)와 관련하여 보고되었습니다. NRTI는 미토콘드리아 DNA 중합효소와의 상호작용을 통해 유산산증을 유발할 수 있습니다. 지금까지 보고된 대부분의 사례는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 피험자가 HIV 역전사 효소의 여러 뉴클레오사이드 억제제로 치료를 받았습니다. 위험 인자로는 디다노신, 스타부딘, 둘의 조합, 여성, 40세 이상의 연령, 낮은 CD4 수치, 짧은 치료 기간(12개월 미만) 등이 있습니다. HIV에 감염되지 않은 경우는 Lange 등의 보고 이전에 아데포비르와 엔테카비르 병용요법 중 치명적인 유산산증이 1건 보고되었다. 흥미롭게도 미토콘드리아 DNA 중합효소의 in vitro 억제는 lamivudine, adefovir 및 tenofovir에 대해 나타났지만 entecavir에 대해서는 그렇지 않았습니다.

혈중 젖산 수치는 생산과 청소 사이의 균형에서 비롯됩니다. 정상적인 생리적 조건에서 젖산염은 주로 골격근, 피부, 뇌, 장 및 적혈구에서 생성됩니다. 중증 질환에서는 폐, 백혈구, 간 또는 장을 포함한 다른 많은 조직에서 생성될 수 있습니다. 젖산 제거는 주로 간(60%), 신장(30%), 심장 및 골격근에서 발생합니다. 이러한 이유로 젖산산증은 일반적으로 산소 전달이 세포 요구량을 충족하기에 불충분한 쇼크 상태에 존재하지만 혈액 수치 상승은 만성 간 질환 및 신장 손상으로 인해 발생할 수도 있습니다. 또한, 저산소증이나 허혈의 지속적인 증거가 없더라도 유산산증과 관련된 많은 다른 상태가 보고되었습니다. 예를 들면 악성 종양 관련 대사 변화, 전신 염증 반응, 간부전 및 아세트아미노펜, NRTI, 메트포르민, 프로포폴, 티아민 결핍, 전체 비경구 영양, 심지어 락툴로스를 포함한 다양한 약물이 있습니다. 따라서 간경화나 간부전이 있는 중환자에서 젖산산증은 NRTI 외에도 다양한 원인 또는 복합적으로 발생할 수 있습니다. 우선, 간부전 그 자체는 젖산 청소율 감소와 관련이 있으며 이는 패혈증이나 신부전에서 더욱 악화됩니다. 간은 또한 젖산 생산의 원천이 될 수 있으며 NRTI 이외의 많은 약물이 젖산산증을 촉진할 수 있습니다. 이러한 이유로, Lange 등의 연구에는 대조군이 없었기 때문에 ETV 치료 자체가 간경화 또는 간부전이 있는 중환자에서 유산산증의 직접적인 원인인지 여부는 아직 결정적이지 않습니다. HIV에 감염된 환자에서 수행된 연구에서 비슷한 시나리오가 관찰되었는데, 여기서 미토콘드리아 대 핵 DNA 비율은 HIV에 감염되지 않은 대조군, NRTI에 없는 HIV에 감염된 개인, NRTI에 있는 HIV에 감염된 개인 사이에서 비교되었습니다. 이 연구에서 HIV 단독으로 미토콘드리아 대 핵 DNA 비율에 영향을 미치고 따라서 젖산산증이 발생했습니다.

최근 Wong et al. LAM과 비교하여 중증 급성 악화 환자에서 ETV의 안전성과 효능을 보고했습니다. 이 연구에서 ETV 치료는 만성 B형 간염의 중증 급성 악화 환자의 단기 사망률 증가와 관련이 있었지만 장기적으로는 더 나은 바이러스 반응을 달성했습니다. Wong et al. ETV 치료 환자의 단기 사망률 증가 원인은 강력한 면역 반응뿐만 아니라 젖산 산증 때문이라고 가정했습니다. 따라서 그들은 LAM을 먼저 시작하고 간 기능이 개선된 후 ETV로 일상적으로 전환하거나 로드맵 개념을 채택하는 것이 합리적인 치료 전략이라고 제안했습니다. 그러나 과거 엔테카비르 치료 전에 라미부딘에 노출된 이력이 있거나 라미부딘 치료를 받은 적이 있는 환자에서 나중에 라미부딘 또는 엔테카비르에 대한 내성 돌연변이가 증가하기 때문에 약물 내성이 장기적으로 문제가 될 수 있다.

따라서 본 연구의 목적은 MELD 점수가 18 이상인 간경변증 또는 간부전 환자에서 ETV 치료가 다른 NRTI, 라미부딘 및/또는 비 NRTI 치료에 비해 유산산증 발생률을 증가시키는지 여부를 조사하는 것입니다.