Tejsav-acidózis az Entecavir(ETV)-kezelés során (ETV)

A krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés a májelégtelenség fő oka világszerte. Bár a HBV-fertőzés klinikai lefolyása igen változatos, a dekompenzált májcirrhosis prognózisa meglehetősen rossz, és az 5 éves túlélési arányt kezelés nélkül csak 14-35%-ra becsülik. Míg a dekompenzált cirrhosis végső kezelése az ortotopikus májtranszplantáció (OLT), számos tanulmány azt sugallta, hogy a vírusellenes terápia is javíthatja a klinikai eredményeket ebben a betegcsoportban.

Az entekavir (ETV) a HBV polimeráz hatékony ciklopentil-guanozin nukleozid inhibitora. A lamivudinhoz (LAM), a telbivudinhoz vagy az adefovirhoz képest nagyobb vírusellenes hatást és alacsonyabb rezisztencia-arányt mutat, ha nukleozid/nukleotid-kezelésben nem részesült betegeknél alkalmazzák. Az ETV hatásosnak bizonyult hepatitis B burok antigén (HBeAg) pozitív és HBeAg-negatív krónikus hepatitis B és kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél. Ami a dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeket illeti, a kutatók a közelmúltban arról számoltak be, hogy az ETV nemcsak virológiai választ válthat ki, hanem javíthatja a mögöttes májfunkciót is, és ezáltal csökkentheti az OLT szükségességét. A kumulatív OLT-mentes túlélés 1 év és 2 év után 87,1%, illetve 83% volt ETV-kezelés mellett.

Az ETV-kezelés drámai előnyei ellenére egy közelmúltbeli tanulmány arról számolt be, hogy az ETV tejsavas acidózist válthat ki súlyos máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Lange et al. beszámolt arról, hogy 16 súlyosan károsodott májműködésű beteg közül 5-nél alakult ki tejsavas acidózis az ETV-kezelés során. Megjegyzendő, hogy mind az öt betegnél, akiknél tejsavas acidózis alakult ki, MELD-pontszáma 20 felett volt, és nem figyeltek meg emelkedett szérumlaktát-koncentrációt a többi 11 betegnél, akiknél a MELD-pontszám 18 alatt volt. A Child-Pugh pontszám nem korrelált megfelelően a tejsavas acidózis kockázatával. Ez az eredmény nem mond ellent korábbi vizsgálatunknak, mivel a laktátacidózis előfordulási gyakoriságát a kutatók nem elemezték, és a vizsgált betegek MELD pontszáma viszonylag alacsony (átlagérték: 11,5) volt vizsgálatunkban.

Alkalmanként tejsavas acidózist jelentettek nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlókkal (NRTI-k) kapcsolatban. Az NRTI-k tejsavas acidózist indukálhatnak a mitokondriális DNS polimerázzal való kölcsönhatáson keresztül. Eddig a legtöbb jelentett eset humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött alany volt, akiket a HIV reverz transzkriptáz számos nukleozid gátlójával kezeltek. A kockázati tényezők közé tartozik a didanozin, a sztavudin, a kettő kombinációja, a női nem, a 40 év feletti életkor, az alacsonyabb CD4-szám és a rövidebb terápia időtartama (kevesebb mint 12 hónap). Ami a nem HIV-fertőzött eseteket illeti, Lange és munkatársai jelentése előtt csak egy esetről számoltak be halálos tejsavas acidózisról az adefovirral és entekavirral kombinált kezelés során. Érdekes módon a mitokondriális DNS polimeráz in vitro gátlását mutatták ki a lamivudin, az adefovir és a tenofovir esetében, az entekavir esetében azonban nem.

A vér laktátszintje a termelés és a kiürülés közötti egyensúly eredménye. Normál fiziológiás körülmények között a laktát elsősorban a vázizomzatból, a bőrből, az agyból, a bélből és a vörösvértestekből termelődik. Súlyos betegség esetén számos más szövetben is termelődhet, beleértve a tüdőt, a leukocitákat, a májat vagy a beleket. A laktát-clearance főként a májban (60%), a vesében (30%), a szívben és a vázizmokban fordul elő. Ezen okok miatt, bár a tejsavas acidózis jellemzően sokkos állapotokban van jelen, amikor az oxigénszállítás nem elegendő a sejtigény kielégítéséhez, az emelkedett vérszintek krónikus májbetegségből és vesekárosodásból is eredhetnek. Ezen túlmenően sok más állapotról is beszámoltak a tejsavas acidózissal kapcsolatban, még akkor is, ha nem mutatkoztak folyamatosan hipoxia vagy ischaemia. Ilyenek például a rosszindulatú daganatokkal kapcsolatos anyagcsere-eltolódások, a szisztémás gyulladásos válasz, a májelégtelenség és a különféle gyógyszerek, köztük az acetaminofen, az NRTI-k, a metformin, a propofol, a tiaminhiány, a teljes parenterális táplálás és még a laktulóz is. Ezért kritikus állapotú, cirrhosisban vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél a tejsavas acidózis az NRTI-k mellett különböző okokból vagy kombinációban is kialakulhat. Először is, a májelégtelenség önmagában a laktát-clearance csökkenésével jár, ami szepszisben vagy veseelégtelenségben tovább súlyosbodik. A máj a laktáttermelés forrása is lehet, és az NRTI-ken kívül számos más gyógyszer is kiválthatja a tejsavas acidózist. Ezen okok miatt még mindig nem egyértelmű, hogy maga az ETV-kezelés közvetlenül okozza-e a tejsavas acidózist cirrhosisban vagy májelégtelenségben szenvedő, kritikus állapotú betegeknél, mivel Lange és mtsai vizsgálatában nem volt kontrollcsoport. Hasonló forgatókönyvet figyeltek meg egy HIV-fertőzött betegeken végzett vizsgálatban, amelyben a mitokondriális és a nukleáris DNS arányát nem HIV-fertőzött kontrollok, NRTI-t nem szedő HIV-fertőzött egyének és NRTI-t szedő HIV-fertőzött egyének között hasonlították össze. Ebben a vizsgálatban a HIV önmagában befolyásolta a mitokondriális és a nukleáris DNS arányát, és ezért tejsavas acidózist eredményezett.

Nemrég Wong és mtsai. beszámolt az ETV biztonságosságáról és hatékonyságáról súlyos akut exacerbációban szenvedő betegeknél a LAM-hoz képest. Ebben a vizsgálatban az ETV-kezelés a krónikus hepatitis B súlyos akut exacerbációjában szenvedő betegek rövid távú mortalitásának növekedésével járt, de hosszú távon jobb virológiai választ ért el. Wong és mtsai. feltételezték, hogy az ETV-vel kezelt betegek megnövekedett rövid távú mortalitásának oka nemcsak az erős immunválasz, hanem a tejsavas acidózis is. Ezért azt javasolták, hogy a LAM-ot először be lehessen kezdeni, és a májfunkció javulása vagy az ütemterv koncepciójának elfogadása után a rutin ETV-re való átállás ésszerű kezelési stratégia. A gyógyszerrezisztencia azonban hosszú távon problémát jelenthet a lamivudinnal vagy entekavirral szembeni rezisztencia mutációjának későbbi növekedése miatt azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében az entekavir-kezelés előtt lamivudin-expozíció szerepel, vagy akiket lamivudinnal kezeltek.

Ezért ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja, hogy az ETV-kezelés növeli-e a tejsavas acidózis előfordulását egy másik NRTI-vel, lamivudinnal és/vagy nem NRTI-kezeléssel összehasonlítva olyan cirrhosisban vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek MELD-pontszáma 18 felett van.