奈比洛尔对心肌脂肪变性的消退

背景：

流行病学数据提供了大量证据表明肥胖是心血管疾病发病率和死亡率的主要危险因素，尽管其确切机制仍未完全了解。 传统上，肥胖被认为通过其中介效应间接增加心血管风险。肥胖会增加患高血压、血脂异常和糖尿病的风险，从而增加患心血管疾病的总体风险。 与这种传统观点相反，我们小组和其他人的越来越多的研究提出了异位心肌脂肪沉积直接损害心脏的新假设。 心肌中的脂质沉积和超载，称为“心脏脂肪变性”，对心肌细胞有直接毒性。

非脂肪细胞中脂滴的沉积（脂肪变性）：通常，体内的大部分甘油三酯储存在脂肪组织中，非脂肪细胞（例如脂肪细胞）中几乎没有或没有脂质积累。 肝脏、胰腺和肌肉的实质细胞）由于脂肪酸摄取和氧化之间的平衡。 当这种机制有缺陷时，脂肪会在非脂肪细胞中积累。 这种脂质在非脂肪组织如心脏、肝脏、胰腺和骨骼肌中的异常滞留被称为“脂肪变性”，反映了甘油三酯正常合成和消除的损害。 这首先在肥胖 Zucker 大鼠（一种肥胖的遗传模型）的胰腺 β 细胞中得到证实。

长链游离脂肪酸 (FFA) 的细胞内积累被假设参与不利的信号级联反应，其中转化为神经酰胺会刺激诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)，最终导致细胞凋亡。 随着时间的推移，载脂胰腺 β 细胞的进行性凋亡最终会导致胰岛素缺乏。 β 细胞衰竭和胰岛素抵抗的结合在该动物模型中产生了糖尿病。 更重要的是，PPAR-Ƴ 拮抗剂曲格列酮可有效逆转糖尿病前期 Zucker 大鼠的胰腺脂肪变性和伴随的代谢异常。

下一个合乎逻辑的步骤是询问类似的机制是否会导致心肌细胞内脂滴的沉积。 事实上，糖尿病前期的肥胖 Zucker 大鼠将脂肪沉积到心肌细胞中；而瘦老鼠不会在心肌细胞中沉积脂肪。 此外，肥胖的 Zucker 大鼠具有进行性左心室收缩功能障碍，这可能是由于过度的脂质沉积和毒性，因为功能障碍发生在明显的糖尿病发作之前。 在人体研究中，MR 波谱法可以对心肌细胞中脂滴的数量和大小进行非侵入性评估。 与啮齿动物研究类似，我们小组已证明心肌中甘油三酯沉积与 LV 同心度和功能之间存在很强的线性关系。

奈必洛尔及其在心肌脂肪变性消退中的作用：奈必洛尔（Forest/Mylan 的 Bystolic®）通过其多种作用方式具有在许多不同水平上消退心脏脂肪变性的出色能力。 我们提出了一种新的奈比洛尔作用机制，可减少心肌脂肪变性。

具体目标：本研究将研究：1) 心脏脂肪变性是否在人类肥胖相关不良心脏重塑的早期发病机制中发挥关键作用，2) 奈比洛尔通过其独特的代谢能力改善心脏重塑，减少心脏脂肪变性超过其血压降低对血流动力学心脏重塑的影响。

研究设计和假设：低剂量（每天 10 毫克）奈必洛尔治疗前后六个月、局部质子 MR 光谱（测量心肌细胞以及肝脏、胰腺和骨骼肌中的甘油三酯含量）和心脏 MRI（用于结构和将进行左心室的功能测量）。 此外，我们将研究六个月期间的腹部皮下脂肪水平（MRI 和生物阻抗）。