Sydänlihaksen steatoosin regressio nebivololilla

Tausta:

Epidemiologiset tiedot ovat tuottaneet runsaasti todisteita siitä, että liikalihavuus on sydän- ja verisuonisairauksien ja kuolleisuuden tärkein riskitekijä, vaikka tarkat mekanismit eivät ole täysin ymmärrettyjä. Perinteisesti liikalihavuuden uskotaan lisäävän epäsuorasti sydän- ja verisuoniriskiä välivaikutustensa kautta; liikalihavuus lisää verenpainetaudin, dyslipidemian ja diabeteksen riskiä, ​​mikä lisää yleistä sydän- ja verisuonisairauksien riskiä. Päinvastoin kuin tämä perinteinen näkemys, ryhmämme ja muiden tutkimusten kasvava määrä kehitti uuden hypoteesin, jonka mukaan kohdunulkoinen sydänlihaksen rasvakertymä vahingoittaa suoraan sydäntä. Lipidikertymä ja ylikuormitus sydänlihaksessa, jota kutsutaan "sydämen steatoosiksi", on suoraan myrkyllistä sydämen myosyyteille.

Lipidipisaroiden kerääntyminen ei-rasvasoluihin (steatoosi): Normaalisti suurin osa kehon triglyserideistä varastoituu rasvakudokseen, jolloin ei-rasvasoluihin kertyy vain vähän tai ei ollenkaan rasvaa (esim. maksan, haiman ja lihaksen parenkymaaliset solut) johtuen tasapainosta rasvahappojen oton ja hapettumisen välillä. Kun tämä mekanismi on viallinen, rasva kerääntyy ei-rasvasoluihin. Tämä epänormaali lipidin pidättyminen ei-rasvakudoksissa, kuten sydämessä, maksassa, haimassa ja luustolihaksessa, tunnetaan "steatoosina" ja kuvastaa normaalin synteesin ja triglyseridien eliminaation heikkenemistä. Tämä osoitettiin ensin lihavien Zucker-rottien haiman β-soluissa, lihavuuden geneettisessä mallissa.

Pitkäketjuisten vapaiden rasvahappojen (FFA) solunsisäisen kertymisen oletetaan käynnistävän haitallisen signalointikaskadin, jossa muuntuminen keramidiksi stimuloi indusoituvaa typpioksidisyntaasia (iNOS), mikä lopulta johtaa apoptoosiin. Lipidipitoisten haiman β-solujen progressiivinen apoptoosi ajan myötä johtaa lopulta insuliinin puutteeseen. P-solujen vajaatoiminnan ja insuliiniresistenssin yhdistelmä on tuottanut diabeteksen tässä eläinmallissa. Vielä tärkeämpää on, että PPAR-Ƴ-antagonisti Troglitazone kumoaa tehokkaasti haiman steatoosin prediabeettisissa Zucker-rotissa ja siihen liittyvät aineenvaihduntahäiriöt.

Seuraava looginen askel oli kysyä, johtavatko samanlaiset mekanismit lipidipisaroiden kerääntymiseen sydänlihassoluissa. Todellakin, prediabeettiset lihavat Zucker-rotat keräävät rasvaa sydänlihassoluihin; kun taas laihat rotat eivät kerää rasvaa sydänlihassoluihin. Lisäksi lihavilla Zucker-rotilla on etenevä vasemman kammion systolinen toimintahäiriö, joka johtuu oletettavasti liiallisesta lipidien kertymisestä ja toksisuudesta, koska toimintahäiriö ilmenee ennen todellisen diabeteksen puhkeamista. Ihmistutkimuksissa MR-spektroskopia mahdollistaa ei-invasiivisen lipidipisaroiden määrän ja koon arvioinnin sydänlihassoluissa. Kuten jyrsijätutkimukset, ryhmämme on osoittanut vahvan lineaarisen yhteyden sydänlihaksen triglyseridien kertymisen ja LV-konsentrisuuden ja toiminnan välillä.

Nebivololi ja sen rooli sydänlihaksen steatoosin regressiossa: Nebivololilla (Bystolic®, Forest/Mylan) on erilaisten vaikutustapojensa kautta erinomainen kyky regressoida sydämen steatoosia monilla eri tasoilla. Ehdotamme uutta Nebivolol-vaikutusmekanismia, joka vähentää sydänlihaksen rasvoittumista.

Erityiset tavoitteet: Tässä tutkimuksessa tutkitaan, onko: 1) sydämen steatoosilla keskeinen rooli liikalihavuuteen liittyvän haitallisen sydämen uudelleenmuodostumisen varhaisessa patogeneesissä ihmisillä, 2) Nebivololi parantaa sydämen uudelleenmuodostumista ainutlaatuisen metabolisen kykynsä ansiosta vähentää sydämen rasvakudosta sen lisäksi. vaikutus verenpaineen alenemisen vuoksi hemodynaamiseen sydämen uudelleenmuodostukseen.

Tutkimuksen suunnittelu ja hypoteesit: Ennen ja jälkeen kuuden kuukauden pienen annoksen (10 mg päivässä) Nebivolol-hoitoa, paikallista protoni-MR-spektroskopiaa (mitataan triglyseridipitoisuutta myosyyteissä sekä maksassa, haimassa ja luustolihaksessa) ja sydämen MRI (rakenteellisiin ja vasemman kammion toiminnalliset mittaukset) suoritetaan. Lisäksi tutkimme vatsan ihonalaista rasvatasoa kuuden kuukauden aikana (MRI ja bioimpedanssi).