Regrese steatózy myokardu nebivololem

Pozadí:

Epidemiologická data poskytla množství důkazů, které ukazují, že obezita je hlavním rizikovým faktorem kardiovaskulární morbidity a mortality, ačkoli přesné mechanismy zůstávají neúplně pochopeny. Tradičně se má za to, že obezita nepřímo zvyšuje kardiovaskulární riziko prostřednictvím svých zprostředkujících účinků; obezita zvyšuje riziko hypertenze, dyslipidémie a diabetes mellitus, a tím zvyšuje celkové riziko kardiovaskulárních onemocnění. Na rozdíl od tohoto tradičního názoru rostoucí počet výzkumů naší skupiny a dalších prosazoval novou hypotézu, že ektopické ukládání tuku v myokardu přímo poškozuje srdce. Ukládání a přetížení lipidů v myokardu, nazývané "kardiální steatóza", je přímo toxické pro srdeční myocyty.

Ukládání lipidových kapének v neadipocytech (steatóza): Normálně je většina triglyceridů v těle uložena v tukové tkáni s malou nebo žádnou akumulací lipidů v neadipocytech (např. parenchymální buňky jater, slinivky břišní a svalů) v důsledku rovnováhy mezi absorpcí mastných kyselin a oxidací. Když je tento mechanismus defektní, tuk se hromadí v neadipocytech. Tato abnormální retence lipidů v netukových tkáních, jako je srdce, játra, slinivka a kosterní sval, je známá jako "steatóza" a odráží narušení normální syntézy a eliminace triglyceridů. To bylo poprvé prokázáno u pankreatických β-buněk obézních potkanů ​​Zucker, genetického modelu obezity.

Předpokládá se, že intracelulární akumulace volných mastných kyselin s dlouhým řetězcem (FFA) je zapojena do nepříznivé signální kaskády, ve které konverze na ceramid stimuluje indukovatelnou syntázu oxidu dusnatého (iNOS), což případně vede k apoptóze. Progresivní apoptóza lipidových pankreatických β-buněk v průběhu času nakonec vede k nedostatku inzulínu. Kombinace selhání β-buněk a inzulínové rezistence způsobila u tohoto zvířecího modelu diabetes. Ještě důležitější je, že pankreatická steatóza u prediabetických potkanů ​​Zucker a související metabolické abnormality byly účinně zvráceny antagonistou PPAR-Ƴ, troglitazonem.

Dalším logickým krokem bylo zeptat se, zda podobné mechanismy vedou k ukládání lipidových kapének v kardiomyocytech. Prediabetické obézní krysy Zucker ukládají tuk do kardiomyocytů; zatímco štíhlé krysy neukládají tuk do kardiomyocytů. Kromě toho mají obézní potkani Zucker progresivní systolickou dysfunkci levé komory, pravděpodobně v důsledku nadměrného ukládání lipidů a toxicity, protože k dysfunkci dochází před nástupem otevřeného diabetu. Ve studiích na lidech umožňuje MR spektroskopie neinvazivní hodnocení počtu a velikosti lipidových kapének v kardiomyocytech. Podobně jako ve studiích na hlodavcích naše skupina prokázala silný lineární vztah mezi ukládáním triglyceridů v myokardu a soustředností a funkcí LK.

Nebivolol a jeho role v regresi steatózy myokardu: Nebivolol (Bystolic® od Forest/Mylan) má díky svým různým způsobům účinku vynikající schopnost regrese srdeční steatózy na mnoha různých úrovních. Navrhujeme nový mechanismus účinku nebivololu, který vede ke snížení steatózy myokardu.

Specifické cíle: Tento výzkum bude zkoumat, zda: 1) srdeční steatóza hraje klíčovou roli v časné patogenezi nepříznivé srdeční remodelace související s obezitou u lidí, 2) nebivolol zlepšuje srdeční remodelaci prostřednictvím své jedinečné metabolické schopnosti snižovat srdeční steatózu nad rámec svých možností. vliv na hemodynamickou remodelaci srdce v důsledku snížení krevního tlaku.

Návrh studie a hypotézy: Před a po šesti měsících léčby nízkou dávkou (10 mg denně) nebivololu, lokalizovaná protonová MR spektroskopie (pro měření obsahu triglyceridů v myocytech, stejně jako v játrech, slinivce a kosterním svalstvu) a srdeční MRI (pro strukturální a funkční měření levé komory). Kromě toho budeme studovat hladiny abdominálního podkožního tuku během šestiměsíčního období (MRI a bioimpedance).