Регрессия миокардиального стеатоза при применении небиволола

Фон:

Эпидемиологические данные предоставили множество доказательств того, что ожирение является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, хотя точные механизмы остаются не до конца изученными. Традиционно считается, что ожирение косвенно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний за счет своих промежуточных эффектов; ожирение увеличивает риск гипертонии, дислипидемии и сахарного диабета, тем самым увеличивая общий риск сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от этой традиционной точки зрения, растущий объем исследований нашей группы и других выдвинул новую гипотезу о том, что эктопическое отложение жира в миокарде напрямую повреждает сердце. Отложение липидов и перегрузка миокарда, называемая «стеатозом сердца», непосредственно токсична для сердечных миоцитов.

Отложение липидных капель в неадипоцитах (стеатоз): в норме большая часть триглицеридов в организме хранится в жировой ткани с незначительным накоплением липидов в неадипоцитах (например, паренхиматозных клеток печени, поджелудочной железы и мышц) за счет баланса между поглощением и окислением жирных кислот. Когда этот механизм неисправен, жир накапливается в неадипоцитах. Это аномальное удержание липидов в нежировых тканях, таких как сердце, печень, поджелудочная железа и скелетные мышцы, известно как «стеатоз» и отражает нарушение нормального синтеза и выведения триглицеридов. Впервые это было продемонстрировано на β-клетках поджелудочной железы крыс Цукер с ожирением, генетической модели ожирения.

Предполагается, что внутриклеточное накопление длинноцепочечных свободных жирных кислот (СЖК) задействует неблагоприятный сигнальный каскад, в котором преобразование в церамид стимулирует индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), что в конечном итоге приводит к апоптозу. Прогрессирующий апоптоз β-клеток поджелудочной железы, насыщенных липидами, со временем приводит к дефициту инсулина. Сочетание недостаточности β-клеток и резистентности к инсулину привело к диабету на этой животной модели. Что еще более важно, было показано, что стеатоз поджелудочной железы у преддиабетических крыс Zucker и сопутствующие метаболические нарушения эффективно устраняются антагонистом PPAR-α, троглитазоном.

Следующим логическим шагом было выяснить, приводят ли подобные механизмы к отложению липидных капель в кардиомиоцитах. Действительно, крысы Zucker с преддиабетическим ожирением откладывают жир в кардиомиоциты; тогда как худые крысы не откладывают жир в кардиомиоцитах. Кроме того, крысы Zucker с ожирением имеют прогрессирующую систолическую дисфункцию левого желудочка, предположительно из-за чрезмерного отложения липидов и токсичности, поскольку дисфункция возникает до начала явного диабета. В исследованиях на людях МР-спектроскопия позволяет неинвазивно оценить количество и размер липидных капель в кардиомиоцитах. Подобно исследованиям на грызунах, наша группа продемонстрировала сильную линейную зависимость между отложением триглицеридов в миокарде и концентричностью и функцией ЛЖ.

Небиволол и его роль в регрессии стеатоза миокарда: Небиволол (Bystolic® от Forest/Mylan) благодаря своим различным механизмам действия обладает прекрасной способностью регрессировать стеатоз миокарда на многих различных уровнях. Мы предлагаем новый механизм действия Небиволола, который приводит к уменьшению стеатоза миокарда.

Конкретные цели: в этом исследовании будет изучено, играет ли стеатоз сердца ключевую роль в раннем патогенезе неблагоприятного ремоделирования сердца, связанного с ожирением, у людей; влияние на гемодинамическое ремоделирование сердца за счет снижения артериального давления.

Дизайн исследования и гипотезы: до и после шести месяцев лечения низкой дозой (10 мг в день) небиволола, локализованная протонная МР-спектроскопия (для измерения содержания триглицеридов в миоцитах, а также в печени, поджелудочной железе и скелетных мышцах) и МРТ сердца (для структурной и функциональные измерения левого желудочка). Кроме того, мы изучим уровень подкожного жира в брюшной полости в течение шести месяцев (МРТ и биоимпеданс).